Nový prístup blokuje adaptáciu rakovinových buniek a zdvojnásobuje účinnosť chemoterapie

V úplne novom prístupe k liečbe rakoviny biomedicínski inžinieri z Northwestern University zdvojnásobili účinnosť chemoterapie v experimente na zvieratách.

Namiesto priameho útoku na rakovinu táto jedinečná stratégia zabraňuje rakovinovým bunkám, aby sa vyvinuli a stali rezistentnými voči liečbe, čím sa ochorenie stáva náchylnejším na existujúce lieky. Tento prístup nielenže prakticky eradikoval ochorenie v bunkových kultúrach, ale tiež výrazne zlepšil účinnosť chemoterapie v myších modeloch rakoviny vaječníkov.

Štúdia bola publikovaná v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences.

„Rakovinové bunky sú skvelými adaptátormi,“ hovorí Vadim Backman z Northwestern University, ktorý viedol štúdiu. „Dokážu sa prispôsobiť takmer všetkému. Najprv sa naučia, ako sa vyhnúť imunitnému systému. Potom sa naučia, ako odolávať chemoterapii, imunoterapii a ožarovaniu. Keď sa stanú rezistentnými voči týmto liečebným postupom, žijú dlhšie a získavajú nové mutácie. Nechceli sme rakovinové bunky priamo zabiť. Chceli sme im vziať ich superschopnosť – ich vrodenú schopnosť prispôsobiť sa, zmeniť sa a uniknúť.“

Backman je profesorom biomedicínskeho inžinierstva a medicíny na McCormick School of Engineering na Northwestern University, kde riadi Centrum pre fyzikálnu genomiku a inžinierstvo. Je tiež členom Komplexného onkologického centra Roberta H. Leuryho, Inštitútu pre chémiu životných procesov a Medzinárodného inštitútu pre nanovedy.

Chromatín je kľúčom k prežitiu rakoviny

Rakovina má mnoho charakteristických čŕt, ale jedna je základom všetkých: jej neúprosná schopnosť prežiť. Aj keď imunitný systém a agresívne liečebné postupy zaútočia na nádor, rakovina sa môže zmenšiť alebo spomaliť rast, ale zriedkakedy úplne zmizne. Hoci genetické mutácie prispievajú k rezistencii, vyskytujú sa príliš pomaly na to, aby zodpovedali rýchlej reakcii rakovinových buniek na stres.

V sérii štúdií Backmanov tím odhalil základný mechanizmus, ktorý túto schopnosť vysvetľuje. Komplexná organizácia genetického materiálu nazývaného chromatín určuje schopnosť rakoviny prispôsobiť sa a prežiť aj tie najsilnejšie lieky.

Chromatín, skupina makromolekúl vrátane DNA, RNA a proteínov, určuje, ktoré gény sú potlačené a ktoré sú exprimované. Aby sa dva metre DNA, ktoré tvoria genóm, zmestili do priestoru s veľkosťou len stotiny milimetra vo vnútri bunkového jadra, chromatín je extrémne zhutnený.

Kombináciou zobrazovania, modelovania, systémovej analýzy a experimentov in vivo Backmanov tím zistil, že 3D architektúra tohto balíka nielenže riadi, ktoré gény sú aktivované a ako bunky reagujú na stres, ale tiež umožňuje bunkám fyzicky zakódovať „pamäť“ transkripčných vzorcov génov do geometrie samotného balíka.

Trojrozmerné usporiadanie genómu funguje ako samoučiaci sa systém, podobný algoritmu strojového učenia. Počas „učenia“ sa toto usporiadanie neustále reorganizuje do tisícov nanoskopických chromatínových baliacich domén. Každá doména uchováva časť transkripčnej pamäte bunky, ktorá určuje, ako bunka funguje.

Preprogramovanie chromatínu na zlepšenie chemoterapie

V novej štúdii Backman a jeho kolegovia vyvinuli výpočtový model, ktorý využíva fyzikálne princípy na analýzu toho, ako chromatínové balenie ovplyvňuje pravdepodobnosť prežitia rakovinových buniek po chemoterapii. Aplikáciou modelu na rôzne typy rakovinových buniek a triedy chemoterapeutických liekov tím zistil, že dokáže presne predpovedať prežitie buniek – ešte pred začiatkom liečby.

Keďže balenie chromatínu je kľúčové pre prežitie rakovinových buniek, vedci si položili otázku: čo by sa stalo, keby sa architektúra balenia zmenila? Namiesto vytvárania nových liekov skúmali stovky existujúcich liekov, aby našli kandidátov, ktoré by mohli modifikovať fyzické prostredie vo vnútri bunkových jadier a ovplyvniť balenie chromatínu.

Tím si nakoniec vybral celekoxib, protizápalový liek schválený FDA, ktorý sa už používa na liečbu artritídy a kardiovaskulárnych ochorení a ktorý ako vedľajší účinok mení balenie chromatínu.

Experimentálne výsledky

Kombináciou celekoxibu so štandardnou chemoterapiou výskumníci zaznamenali významný nárast počtu uhynutých rakovinových buniek.

V myších modeloch rakoviny vaječníkov kombinácia paklitaxelu (bežného chemoterapeutického lieku) a celekoxibu znížila rýchlosť adaptácie rakovinových buniek a zlepšila potlačenie rastu nádoru, čím prekonala účinok samotného paklitaxelu.

„Keď sme použili nízku dávku chemoterapie, nádory naďalej rástli. Ale akonáhle sme do chemoterapie pridali kandidátsky TPR (regulátor transkripčnej plasticity), zaznamenali sme oveľa výraznejšiu inhibíciu rastu. Zdvojnásobila sa účinnosť,“ povedal Backman.

Možné perspektívy

Táto stratégia by mohla lekárom umožniť používať nižšie dávky chemoterapie, čím by sa znížili závažné vedľajšie účinky. To by výrazne zlepšilo pohodlie pacientov a ich skúsenosti s liečbou rakoviny.

Backman verí, že preprogramovanie chromatínu by mohlo byť kľúčom k liečbe iných komplexných ochorení vrátane kardiovaskulárnych a neurodegeneratívnych ochorení.