Aktivácia chromozómu X môže priniesť nádej dievčatám s Rettovým syndrómom

Vedci vyvinuli génovú terapiu, ktorá dokáže liečiť Rettov syndróm aktiváciou tichého génu.

Tím výskumníkov pod vedením Sanchity Bhatnagar z UC Davis Health vyvinul sľubnú génovú terapiu, ktorá by mohla liečiť Rettov syndróm. Cieľom terapie je reaktivovať zdravé, ale tiché gény zodpovedné za toto zriedkavé ochorenie, ako aj potenciálne ďalšie ochorenia viazané na X, ako je syndróm fragilného X chromozómu.

Výsledky štúdie boli publikované v časopise Nature Communications.

Čo je Rettov syndróm?

Rettov syndróm je genetická porucha, ktorá postihuje prevažne dievčatá. Je spôsobená chybným génom s názvom MECP2, ktorý sa nachádza na chromozóme X. Tento gén obsahuje pokyny na tvorbu proteínu MeCP2.

Dievčatá s Rettovým syndrómom majú buď príliš málo tohto proteínu, alebo tento proteín nefunguje správne. Nedostatok proteínu spôsobuje rôzne príznaky vrátane straty reči, zhoršenej pohyblivosti rúk, ťažkostí s dýchaním a záchvatov.

Tiché gény

Ženy majú dva chromozómy X (XX). V každej bunke je jeden z nich náhodne inaktivovaný, čo je proces nazývaný inaktivácia chromozómu X (XCI). U dievčat s Rettovým syndrómom môže byť inaktivovaný chromozóm X ten so zdravou kópiou MECP2.

„Cieľom našej štúdie bolo reaktivovať tichý chromozóm X obsahujúci zdravý gén. Ukázali sme, že reaktivácia je možná a môže zvrátiť príznaky ochorenia,“ vysvetlil Bhatnagar, hlavný autor článku.

Sanchita Bhatnagar je odbornou asistentkou na Katedre lekárskej mikrobiológie a imunológie na UC Davis, riaditeľkou laboratória Bhatnagar a výskumníčkou v Onkologickom centre UC Davis a v inštitúte MIND.

Molekuly špongie verzus mikroRNA

V novej štúdii tím vykonal celogenómový skríning s cieľom identifikovať malé RNA (mikroRNA) zapojené do inaktivácie chromozómu X a umlčovania génov viazaných na chromozóm X. Zistili, že miR-106a hrá dôležitú úlohu v umlčovaní chromozómu X a génov MECP2.

Vedci testovali myšlienku blokovania miR-106a, aby oslabili jej účinok a „prebudili“ tichý zdravý gén. Na tento účel použili model samičej myši s Rettovým syndrómom a vektor génovej terapie, ktorý vyvinula profesorka Katherine Mayerová z Detskej nemocnice Nationwide. Tento vektor doručil špeciálnu molekulu DNA, ktorá fungovala ako „špongia“ a priťahovala miR-106a. To znížilo dostupnosť miR-106a na chromozóme X, čím sa vytvorilo terapeutické okno pre aktiváciu génu a produkciu MeCP2.

Pôsobivé výsledky

Výsledky boli pôsobivé: liečené myši žili dlhšie, lepšie sa pohybovali a vykazovali vyššie kognitívne schopnosti v porovnaní s neliečenými myšami. U liečených myší došlo aj k významnému zlepšeniu respiračných porúch.

„Chorobná bunka sama o sebe obsahuje liek na svoj stav. Naša technológia jej jednoducho pomáha „zapamätať si“ svoju schopnosť nahradiť chybný gén funkčným,“ vysvetlil Bhatnagar. „Aj malé množstvo génovej expresie (aktivácie) prináša terapeutický účinok.“

Dôležité je, že myší model s Rettovým syndrómom liečbu dobre toleroval.

„Náš prístup génovej terapie k umlčaniu inaktivovaného chromozómu X preukázal dramatické zlepšenie v rade symptómov Rettovho syndrómu,“ povedal Bhatnagar. „Dievčatá so syndrómom majú obmedzené motorické a komunikačné schopnosti. Majú spánkové apnoe a záchvaty. Ak im pomôžeme hovoriť, keď sú hladné, alebo ísť si po pohár vody, mohlo by to zmeniť ich životy. Čo keby sme mohli predchádzať alebo aspoň zmierňovať záchvaty a prestávky v dýchaní?“

Rettov syndróm zostáva nevyliečiteľný. Pre rodiny postihnuté týmto ochorením však tento objav ponúka nádej, že liečba by sa v budúcnosti mohla stať realitou. Tento prístup môže byť účinný aj pri iných ochoreniach spôsobených génmi viazanými na chromozóm X.

Predtým, ako vedci prejdú na klinické skúšky, budú musieť vykonať ďalšie štúdie bezpečnosti, aby presne určili účinnosť terapie a jej dávkovanie.