Rádioterapia pomáha prekonať rezistenciu na imunoterapiu pri niektorých druhoch rakoviny

Aktiváciou imunitného systému rádioterapia robí určité nádory rezistentné na imunoterapiu náchylnými na liečbu, čo vedie k pozitívnym výsledkom pre pacientov, podľa novej štúdie vedenej vedcami z Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology v Johns Hopkins Kimmel Cancer Center a Holandského onkologického inštitútu.

V štúdii publikovanej v časopise Nature Cancer sa vedci podrobne pozreli na molekulárnu biológiu nemalobunkového karcinómu pľúc, aby zistili, čo sa deje na bunkovej a molekulárnej úrovni v priebehu času, keď sa rakovina lieči buď rádioterapiou s následnou imunoterapiou, alebo samotnou imunoterapiou.

Zistili, že rádioterapia v kombinácii s imunoterapiou vyvolala systémovú protinádorovú imunitnú odpoveď pri rakovine pľúc, ktorá typicky nereaguje na imunoterapiu. Kombinovaná terapia tiež preukázala zlepšenú klinickú odpoveď u pacientov, ktorých nádory vykazovali známky rezistencie na imunoterapiu.

Klinické výsledky naznačujú, že rádioterapia môže u niektorých pacientov pomôcť prekonať rezistenciu na imunoterapiu.

„Pre podskupinu rakoviny pľúc, kde zvyčajne neočakávame terapeutickú odpoveď, môže byť rádioterapia obzvlášť účinná pri pomoci obísť primárnu rezistenciu na imunoterapiu; to sa môže týkať aj získanej rezistencie,“ povedal vedúci autor štúdie Valsamo („Elsa“) Anagnostou, MD, PhD, spoluriaditeľ Programu nádorov horných dýchacích ciest a tráviaceho traktu, riaditeľ Bioarchívov hrudnej onkológie, vedúci Skupiny pre presnú onkologickú analýzu, spoluriaditeľ Panelu molekulárnej onkológie a spoluriaditeľ Centra pre presnú medicínu pri rakovine pľúc Univerzity Johnsa Hopkinsa.

Vedci sa už dlho snažia lepšie pochopiť, prečo sa niektoré nádory stávajú rezistentnými na imunoterapiu – liečebnú stratégiu, ktorá využíva vlastný imunitný systém tela na boj proti rakovinovým bunkám – a ako túto rezistenciu prerušiť.

Rádioterapia bola navrhnutá ako možný spôsob vyvolania systémovej imunitnej odpovede prostredníctvom jedinečného javu nazývaného abskopálny efekt.

Žiarenie v mieste primárneho nádoru zvyčajne ničí nádorové bunky a uvoľňuje ich obsah do lokálneho mikroprostredia. Niekedy imunitný systém rozpozná tento obsah, „naučí sa“ molekulárny odtlačok nádoru a potom aktivuje imunitné bunky v celom tele, aby napadli rakovinové bunky v iných oblastiach nádoru, ktoré neboli cieľom žiarenia, vrátane tých, ktoré sú ďaleko od primárneho miesta.

Vďaka tomuto efektu by rádioterapia mohla potenciálne zlepšiť účinnosť imunoterapie proti rakovine aj v oblastiach, ktoré neboli ožiarené. O molekulárnej biológii abscopálneho efektu alebo o tom, ako predpovedať, kedy a u ktorých pacientov k nemu dôjde, je však známe len málo.

Aby Anagnostou a jej kolegovia študovali tento jav, odobrali vzorky od pacientov s rakovinou pľúc v rôznych časoch počas liečby a z rôznych miest v tele, nielen z primárneho nádoru.

Spolupracovali s Willemijn Thielen a Paulom Baasom z Holandského onkologického inštitútu, ktorí vykonávali klinickú štúdiu fázy II zameranú na účinok rádioterapie, po ktorej nasledovala imunoterapia, konkrétne inhibítor PD-1 pembrolizumab.

S pomocou Thielena a Baasa analyzoval Anagnostouov tím 293 vzoriek krvi a nádorov od 72 pacientov, odobratých na začiatku liečby a tri až šesť týždňov po začatí liečby. Pacienti v kontrolnej skupine dostávali iba imunoterapiu, zatiaľ čo experimentálna skupina dostávala rádioterapiu a následne imunoterapiu.

Tím potom vykonal multi-omické analýzy vzoriek – to znamená, že kombinovali rôzne „-omické“ nástroje vrátane genomiky, transkriptomiky a rôznych bunkových testov, aby dôkladne charakterizovali, čo sa deje s imunitným systémom systémovo a v lokálnom mikroprostredí nádorov, ktoré neboli priamo vystavené žiareniu.

Tím sa zameral najmä na imunologicky „chladné“ nádory – nádory, ktoré zvyčajne nereagujú na imunoterapiu. Tieto nádory možno identifikovať pomocou určitých biomarkerov: nízkej mutačnej záťaže, nedostatku expresie proteínu PD-L1 alebo prítomnosti mutácií v signálnej dráhe Wnt.

Po ožarovaní a imunoterapii tím zistil, že „studené“ nádory, tie, ktoré boli ďaleko od miesta ožarovania, prešli významnou reorganizáciou nádorového mikroprostredia. Anagnostou to opisuje ako „zahriatie“ nádorov – prechod z nízkej alebo chýbajúcej imunitnej aktivity do zapálených oblastí s výraznou imunitnou aktivitou vrátane expanzie nových a už existujúcich populácií T buniek.

„Naše výsledky zdôrazňujú, ako môže ožarovanie zosilniť systémovú protinádorovú imunitnú odpoveď pri rakovine pľúc, ktorá by pravdepodobne nereagovala len na imunoterapiu,“ povedal hlavný autor štúdie Justin Huang, ktorý viedol multiomické analýzy.

„Naša práca zdôrazňuje hodnotu medzinárodnej a interdisciplinárnej spolupráce pri prenose poznatkov o biológii rakoviny na klinickú úroveň.“ Huang získal cenu Paula Ehrlicha za výskum za rok 2025 ako uznanie za prelomové objavy mladých výskumníkov a ich školiteľa na Lekárskej fakulte Univerzity Johnsa Hopkinsa.

V spolupráci s Kelly Smithovou, PhD, docentkou onkológie v Kimmel Cancer Center a výskumníčkou v Bloomberg-Kimmel Institute for Immune Oncology, sa Anagnostouov tím zameral na pacientov, ktorí dosiahli dlhodobé prežitie s kombinovanou rádioterapiou a imunoterapiou, a vykonal funkčný test, aby zistil, čo T bunky týchto pacientov robia v tele.

V bunkových kultúrach potvrdili, že T bunky expandovali u pacientov, ktorí dostávali ožarovanie a imunoterapiu, a skutočne rozpoznávali špecifické neoantigény spojené s mutáciami v nádoroch pacientov.

Nakoniec, sledovaním výsledkov pacientov v klinickej štúdii tím zistil, že pacienti s imunologicky studenými nádormi, ktoré boli „zahriate“ rádioterapiou, mali lepšie výsledky liečby ako tí, ktorí rádioterapiu nedostali.

„Toto bolo neuveriteľne vzrušujúce a skutočne to zavŕšilo celý proces,“ hovorí Anagnostou. „Nielenže sme zdokumentovali abscopalový efekt, ale tiež sme prepojili imunitnú odpoveď s klinickými výsledkami v nádoroch, u ktorých sa zvyčajne neočakáva, že budú reagovať na imunoterapiu.“

Tím teraz pomocou vzoriek z rovnakých kohort pacientov pracuje na mapovaní reakcie tela na imunoterapiu detekciou cirkulujúcej nádorovej DNA (ctDNA) v krvi. Práca bola prezentovaná 28. apríla na výročnom zasadnutí Americkej asociácie pre výskum rakoviny v Chicagu.