Semaglutid znižuje kardiálne riziká u jedincov s nadváhou a obezitou bez diabetu

Nedávno bola v časopise Diabetes Care publikovaná štúdia, v ktorej skupina výskumníkov hodnotila kardiovaskulárne účinky semaglutidu podľa východiskových hladín glykovaného hemoglobínu (HbA1c) a zmien hladín HbA1c vo vopred špecifikovanej analýze s názvom Účinky semaglutidu na kardiovaskulárne výsledky u ľudí s nadváhou alebo obezitou (SELECT).

Počas prechodu z normoglykémie na diabetes sa pozoruje zvýšený výskyt kardiovaskulárnych príhod, pričom vysoké hladiny glukózy nalačno a dysglykémia sú nezávislými prediktormi nepriaznivých výsledkov. Vysoké hladiny glukózy prispievajú k rozvoju ischemickej choroby srdca, periférneho arteriálneho ochorenia, mozgovej príhody a srdcového zlyhania. Zníženie hladín glukózy v cieľovom rozmedzí je dôležité pre zníženie kardiovaskulárneho rizika. Hoci zmeny životného štýlu, metformín a tiazolidíndióny zlepšujú rizikové faktory, neznížili výskyt kardiovaskulárnych príhod u prediabetu. Agonisty receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1) a inhibítory sodíko-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i) znížili výskyt kardiovaskulárnych príhod u pacientov s diabetom 2. typu a kardiovaskulárnymi ochoreniami prostredníctvom mechanizmov, medzi ktoré patrí zníženie zápalu a zlepšenie rizikových faktorov. Na pochopenie mechanizmov a účinnosti v rôznych populáciách s glykémiou sú potrebné ďalšie štúdie.

Štúdia SELECT bola multicentrickým, randomizovaným, dvojito zaslepeným, placebom kontrolovaným hodnotením účinkov týždennej dávky 2,4 mg semaglutidu v porovnaní s placebom na kardiovaskulárne príhody u ľudí s kardiovaskulárnym ochorením a s nadváhou alebo obezitou bez cukrovky. Štúdiu schválili regulačné a etické orgány. Účastníci museli mať najmenej 45 rokov, index telesnej hmotnosti (BMI) 27 kg/m² alebo vyšší a mali preukázané kardiovaskulárne ochorenie. Pacienti s už existujúcou cukrovkou, vysokým HbA1c, nedávnym užívaním antidiabetík, závažným srdcovým zlyhaním, zlyhaním obličiek, nedávnymi kardiovaskulárnymi príhodami alebo plánovanou revaskularizáciou boli vylúčení.

Účastníci boli randomizovaní na užívanie semaglutidu alebo placeba, pričom dávka sa postupne zvyšovala na 2,4 mg. Hladiny HbA1c boli merané na začiatku, v 20. týždni a potom každoročne, kategorizované podľa odporúčaní Americkej diabetologickej asociácie (ADA) a Medzinárodného poradného výboru pre diabetes.

Štúdie sa zúčastnilo 17 604 účastníkov, z ktorých 8 803 dostávalo semaglutid a 8 801 placebo. Účastníci boli rovnomerne rozdelení medzi východiskové podskupiny HbA1c: 33,5 % malo HbA1c < 5,7 %, 34,6 % malo HbA1c od 5,7 % do < 6,0 % a 31,9 % malo HbA1c od 6,0 % do < 6,5 %. Východiskové charakteristiky boli podobné v rôznych liečebných skupinách v rámci každej podskupiny HbA1c. Účastníci s vyššími východiskovými hladinami HbA1c mali vyšší vek, vyššie BMI a obvod pásu a mali väčšiu pravdepodobnosť chronického srdcového zlyhania, hypertenzie a stukovatenia pečene. Tiež mali väčšiu pravdepodobnosť užívania liekov znižujúcich hladinu lipidov, diuretík a antitrombotických látok.

Priemerná dĺžka sledovania a expozícia semaglutidu alebo placebu boli porovnateľné v rôznych skupinách s HbA1c. Semaglutid znížil pravdepodobnosť MACE (závažné nežiaduce kardiovaskulárne udalosti) bez významných rozdielov medzi podskupinami HbA1c. Pomery rizika pre MACE boli 0,82, 0,77 a 0,81 pre podskupiny s najnižšou a najvyššou hladinou HbA1c. Coxova regresia nepreukázala žiadny trend v účinku liečby podľa východiskovej hladiny HbA1c. Zníženie kardiovaskulárnych príhod bolo konzistentné vo všetkých koncových bodoch vrátane rozšírených MACE, jednotlivých zložiek MACE, koronárnych revaskularizácií, srdcového zlyhania, hospitalizácií a návštev pohotovosti pre srdcové zlyhanie.

Zníženie úmrtnosti zo všetkých príčin bolo významné v podskupine s najvyššou východiskovou hodnotou HbA1c (6,0 % až < 6,5 %) s pomerom rizika 0,64. Percento kardiovaskulárnych príhod bolo celkovo najvyššie v podskupine s najvyššou hodnotou HbA1c v oboch liečebných skupinách. Napríklad MACE sa vyskytlo u 7,7 %, 7,8 % a 8,5 % účastníkov liečených placebom a u 6,4 %, 6,1 % a 7,0 % účastníkov liečených semaglutidom v podskupinách s najnižšou a najvyššou hodnotou HbA1c. Hoci relatívne zníženie príhod bolo konzistentné, absolútny rozdiel bol väčší u tých, ktorí mali vyššiu východiskovú hodnotu HbA1c.

Analýzy citlivosti s použitím prístupu založeného na liečbe ukázali podobné, aj keď silnejšie výsledky. Interakcia pre mortalitu zo všetkých príčin medzi podskupinami HbA1c nebola v analýze založenej na liečbe významná. Medzi podskupinami so zmenou HbA1c sa nezistila žiadna významná interakcia v účinku liečby. Pomery rizika pre MACE boli 0,83 pre zlepšený HbA1c, 0,84 pre nezmenený HbA1c a 0,55 pre zhoršený HbA1c v analýze v rámci štúdie. V analýze založenej na liečbe boli pomery rizika 0,79, 0,71 a 0,27. Celkovo 54 % účastníkov užívajúcich semaglutid zaznamenalo pokles HbA1c o najmenej 0,3 percentuálneho bodu, zatiaľ čo 86 % účastníkov užívajúcich placebo nezaznamenalo významnú zmenu HbA1c, čo obmedzuje silu analýzy kvôli skreslenému rozdeleniu a malému počtu udalostí v niektorých podskupinách.

V štúdii SELECT semaglutid znížil riziko kardiovaskulárnych príhod u ľudí s nadváhou alebo obezitou s už existujúcim kardiovaskulárnym ochorením bez ohľadu na východiskovú hodnotu HbA1c. Miera výskytu príhod bola nižšia u normoglykemických účastníkov, ale zníženie relatívneho rizika bolo konzistentné vo všetkých skupinách s HbA1c. Zmeny HbA1c sa neprejavili v znížení kardiovaskulárnych príhod. Prínosy semaglutidu pravdepodobne súvisia s jeho pleiotropnými účinkami, ako je úbytok hmotnosti a zlepšenie kardiovaskulárnych rizikových faktorov, a to nad rámec zníženia glukózy. Tieto výsledky naznačujú, že kardiovaskulárne prínosy semaglutidu sa rozširujú na celé glykemické spektrum vrátane ľudí s normálnym HbA1c a bez významného zlepšenia HbA1c.