Vedci objavili kľúčové biologické zmeny súvisiace s vekom po 40. a 60. roku života

V nedávnej štúdii publikovanej v časopise Nature Aging vykonali výskumníci zo Singapuru a USA komplexné longitudinálne kohortové profilovanie (n=108) s použitím najmodernejších multi-omických techník na identifikáciu nelineárnej dynamiky ľudského starnutia. Študijná kohorta zahŕňala obyvateľov Kalifornie vo veku 25 až 75 rokov, ktorí boli sledovaní až 6,8 roka (medián 1,7 roka).

Štúdia zistila, že iba 6,6 % molekulárnych markerov vykazovalo lineárne zmeny s vekom, zatiaľ čo významný podiel – 81 % – vykazoval nelineárne vzorce, čo zdôrazňuje zložitosť procesu starnutia. Analýza molekulárnych markerov odhalila, že ľudské starnutie nie je lineárny proces s dramatickými poruchami v určitých biologických dráhach pozorovaných okolo 44. a 60. roku života, ako je metabolizmus alkoholu a lipidov vo veku 40 rokov a metabolizmus sacharidov a imunitná regulácia vo veku 60 rokov. Tieto zistenia poskytujú bezprecedentný pohľad na biologické a molekulárne dráhy spojené s ľudským starnutím a predstavujú významný krok vpred pri identifikácii terapeutických intervencií proti chronickým ochoreniam súvisiacim s vekom.

Starnutie je definované ako pokles fyziologických funkcií spojený s vekom, ktorý je spojený s rizikom a rozvojom chronických ochorení, ako je cukrovka, neurodegenerácia, rakovina a kardiovaskulárne ochorenia.

Nedávne štúdie využívajúce moderné vysokovýkonné omické technológie založené na systémoch ukazujú, že na rozdiel od predchádzajúcich presvedčení starnutie nie je lineárny proces. Štúdia využila transkriptomiku, proteomiku, metabolomiku a analýzu mikrobiómu na preskúmanie komplexnosti starnutia na molekulárnej úrovni. Určité vekové prahy môžu slúžiť ako kľúčové momenty zodpovedajúce významným nelineárnym zmenám v metabolizme a molekulárnych profiloch. Napríklad neurodegeneratívne ochorenia a kardiovaskulárne ochorenia vykazujú významné vrcholy v prevalencii v populácii vo veku okolo 40 a 60 rokov.

Napriek týmto relatívne novým poznatkom sa literatúra doteraz zameriavala na biológiu starnutia s predpokladom, že starnutie je lineárny proces. Tento prístup mohol zatieniť mechanistické poznatky potrebné na vývoj terapeutických intervencií proti chorobám súvisiacim s vekom, čo bránilo dosiahnutiu predĺženia ľudskej dĺžky života a zdravia v starobe.

Cieľom tejto štúdie bolo zaplniť túto medzeru v literatúre použitím súboru metód hlbokého multi-omického profilovania na preskúmanie špecifických zmien v biologických a molekulárnych dráhach spojených s rôznymi vekovými skupinami dospelých. Štúdia bola vykonaná na kohorte zdravých dospelých dobrovoľníkov z Kalifornie v USA vo veku 25 až 75 rokov. Účastníci boli zaradení do štúdie bez klinickej anamnézy chronických ochorení, ako je anémia, kardiovaskulárne ochorenia, rakovina, psychiatrické poruchy alebo bariatrická chirurgia.

Počas zberu východiskových údajov sa vykonal modifikovaný test supresie inzulínu, test glukózy v plazme nalačno a test hemoglobínu A1C (HbA1C) na stanovenie inzulínovej rezistencie, cukrovky a priemerných hladín glukózy u účastníkov. Okrem toho sa pri vstupe do štúdie a pri následnom sledovaní zaznamenal index telesnej hmotnosti (BMI) účastníkov.

Štúdie sa zúčastnilo 108 účastníkov (51,9 % žien) vo veku 25 až 75 rokov (medián 55,7). Účastníci poskytovali vzorky pre multi-omické údaje každé 3 až 6 mesiacov (medián sledovania bol 1,7 roka, maximum 6,8 roka). Táto dôkladná longitudinálna analýza umožnila výskumníkom zachytiť lineárne aj nelineárne molekulárne zmeny spojené so starnutím. Výsledky multi-omických metód zdôraznili dôležitosť nelineárnych prístupov k charakterizácii biologického starnutia, pričom ukázali, že zo skúmaných molekúl iba 6,6 % vykazovalo lineárne zmeny spojené s vekom, zatiaľ čo 81 % vykazovalo nelineárne vzorce.

Tieto molekulárne vzorce boli pozoruhodne konzistentné vo všetkých siedmich multiomických štúdiách, čo naznačuje hlboké biologické dôsledky. Prístup trajektóriového zhlukovania použitý na zoskupenie molekúl podľa ich časovej podobnosti odhalil prítomnosť troch odlišných zhlukov (zhluky 5, 2 a 4).

Prvý zahŕňal transkriptomický modul súvisiaci s mRNA a autofágiou, ktorý vykazoval prudký nárast okolo 60. roku života. Táto dráha udržiava bunkovú homeostázu a preukazuje zvýšené riziko ochorení spojených so starnutím. Druhý klaster zahŕňal dráhu metabolizmu fenylalanínu, ktorá zahŕňa hladiny glukózy v sére/plazme a hladiny močovinového dusíka v krvi, ktoré sa významne zvyšujú okolo 60. roku života, čo naznačuje pokles funkcie obličiek a zvýšené riziko kardiovaskulárnych ochorení. Tretí klaster zahŕňal dráhy súvisiace s metabolizmom kofeínu a biosyntézou nenasýtených mastných kyselín, ktoré sú dôležité pre kardiovaskulárne zdravie.

Pre lepšie pochopenie vrcholov mikrobiómu a dysregulácie molekúl počas starnutia výskumníci použili modifikovaný algoritmus analýzy posuvného okna diferenciálnej expresie (DE-SWAN). Výsledky analýzy zdôrazňujú prítomnosť dvoch odlišných vrcholov (hrebeňov) zodpovedajúcich veku okolo 40 a 60 rokov, čo bolo konzistentné vo všetkých multiomických profiloch (najmä proteomických). Moduly prvého vrcholu úzko súviseli s metabolizmom alkoholu a lipidov, zatiaľ čo moduly druhého vrcholu boli spojené s poruchami imunitného systému, funkciou obličiek a metabolizmom sacharidov.

Súčasná štúdia zdôrazňuje vysoko nelineárnu povahu biologických a molekulárnych procesov spojených s ľudským starnutím, ako to preukázalo sedem rôznych multi-omických štúdií. Štúdia je pozoruhodná v tom, že ďalej identifikuje špecifické vzorce v procese starnutia, ktoré sa prudko zvyšujú okolo 40. a 60. roku života, čo zodpovedá biologicky významnej dysregulácii metabolizmu alkoholu a lipidov (vo veku 40 rokov) a imunitnej dysfunkcii, poruchám funkcie obličiek a metabolizmu sacharidov (vo veku 60 rokov).

„Tieto bohaté multi-omické dáta a prístup poskytujú hlbšie pochopenie komplexných procesov starnutia, čo podľa nás pridáva hodnotu existujúcemu výskumu. Na potvrdenie a rozšírenie týchto zistení sú však potrebné ďalšie štúdie, možno s použitím väčších kohort na zachytenie celej komplexnosti starnutia.“