Diabetes bez príčiny: ako skorá hyperglykémia signalizuje malígny nádor

Adenokarcinóm pankreasu (PaC) je jedným z najzákernejších typov rakoviny: diagnóza je zvyčajne neskorá a päťročná miera prežitia nepresahuje 10 %. Medzitým sa u pacientov starších ako 50 rokov v 40 – 50 % prípadov vyvinie nový diabetes mellitus 6 – 12 mesiacov pred zistením nádoru, ktorý nezapadá do klasických typov I alebo II. Práve túto formu, diabetes mellitus asociovaný s rakovinou pankreasu (PCDM), odborníci podrobne skúmali v nedávnej recenzii v Trends in Endocrinology & Metabolism.

Klinické príznaky PCDM

• Náhly nástup bez obezity alebo rodinnej anamnézy cukrovky.
• Závažná inzulínová rezistencia: Hladina glukózy v krvi často prekračuje 200 mg/dl napriek normálnej hmotnosti a životnému štýlu.
• Čiastočná reverzibilita: po odstránení nádoru sa hladiny glykémie u tretiny pacientov vrátia do normálu, čo naznačuje priamu úlohu nádoru.

Molekulárne mechanizmy

1. Cytokínová odpoveď
   Nádor vylučuje vysoké hladiny IL-6 a TNF-α, ktoré blokujú fosforyláciu inzulínového receptora vo svaloch a pečeni, čím zhoršujú periférnu inzulínovú rezistenciu.

2. Sekretóm nádoru
   Sekretóm PaC obsahuje proteíny ako REG4 a adrenomedullín, ktoré priamo potláčajú funkciu β-buniek a znižujú produkciu inzulínu.

3. Indukovaný stres ER a apoptóza β-buniek
   Exokrinný pankreas postihnutý nádorom vytvára lokálny oxidačný stres a nedostatok živín, čo spúšťa dráhy UPR (IRE1α, PERK) a vedie k smrti ostrovčekových buniek.

4. Metabolická konkurencia
   Rastúci nádor „spotrebúva“ glukózu a laktát, čím mení systémový metabolizmus a stimuluje uvoľňovanie kontrainzulárnych hormónov: glukagónu a kortizolu.

Praktické závery

• Skríning novovzniknutej cukrovky: Každý, kto má viac ako 50 rokov a má novovzniknutú cukrovku a normálny BMI, by mal podstúpiť CT alebo MRI vyšetrenie pankreasu a test CA19-9.
• Antidiabetická liečba s antikarcinogénnym účinkom. Metformín a inhibítory DPP-4 nielen normalizujú glykémiu, ale majú aj protinádorové vlastnosti, potláčajú proliferáciu buniek PaC.

„Odhalenie mechanizmov PCDM nie je len prehĺbením vedomostí, ale aj skutočnou šancou na včasné odhalenie skrytého nádoru,“ zdôrazňuje Z. Post, prvý autor prehľadu.

Perspektívy

• Biomarkery pre prognózu: Štúdium profilu sekretómu PaC v plazme na detekciu PCDM v predklinickom štádiu.
• Cielená prevencia. Využitie protokolov prekancerózneho skríningu u pacientov s novým diabetom na zníženie úmrtnosti na PaC.
• Štúdie na ľuďoch: Randomizované kontrolované štúdie metformínu a inhibítorov DPP-4 pri PCDM na posúdenie vplyvu na prežitie pri PaC.

Autori zdôrazňujú nasledujúce kľúčové body:

1. PCDM ako „varovný signál“
   „Náhle sa objavujúci diabetes u pacientov nad 50 rokov bez klasických rizikových faktorov je často skorým príznakom rakoviny pankreasu,“ hovorí Z. Post. „Rozpoznanie PCDM môže otvoriť okno pre včasnú diagnostiku a zlepšiť prežitie.“

2. Molekulárne prepojenie medzi metabolizmom a nádorom
   „Ukázali sme, že sekrécia cytokínov a nádorovo špecifických faktorov nádorom priamo zhoršuje funkciu β-buniek a zvyšuje inzulínovú rezistenciu,“ poznamenáva spoluautor A. Martinez. „To vysvetľuje, prečo sa glykémia normalizuje po resekcii nádoru.“

3. Potenciál metformínu a inhibítorov DPP-4
   „Lieky ako metformín a inhibítory DPP-4 môžu zohrávať dvojakú úlohu pri kontrole cukrovky a obmedzovaní rastu PaC,“ dodáva C. Nguyen. „Klinické štúdie v tejto populácii sú naliehavo potrebné.“

4. Potreba multidisciplinárneho prístupu
   „Pacienti s novovzniknutou cukrovkou by mali byť vyšetrení nielen endokrinológom, ale aj onkológom,“ zdôrazňuje L. Zhao. „Tímová práca pomôže identifikovať skryté nádory v skorých štádiách a znížiť úmrtnosť.“

Táto recenzia zdôrazňuje úzky vzťah medzi metabolizmom a onkológiou a pripravuje cestu pre včasnú diagnostiku a účinnejšiu liečbu rakoviny pankreasu prostredníctvom detekcie a liečby PCDM.