Evolučná terapia: nová stratégia liečby rakoviny využívajúca matematické modelovanie

Rakovina predstavuje významné výzvy v dôsledku rozvoja rezistencie a pravdepodobnosti relapsu. Rezistencia sa môže vyskytnúť v dôsledku trvalých genetických zmien v rakovinových bunkách alebo negenetických zmien v správaní rakovinových buniek spôsobených liečbou. Štandardná liečba rakoviny zvyčajne zahŕňa použitie maximálnej tolerovanej dávky lieku na účinné zabíjanie buniek citlivých na liek. Tento prístup však z dlhodobého hľadiska často zlyhá, pretože rakovinové bunky odolné voči liekom môžu rásť rýchlejšie, keď sú všetky bunky citlivé na lieky zničené.

Evolučný liečebný prístup nazývaný adaptívna terapia prispôsobuje dávkovanie alebo prestávky liečby na základe individuálnych reakcií pacienta. Cieľom adaptívnej terapie je udržať dostatočný počet citlivých buniek na kontrolu rastu rezistentných buniek. Nedávne štúdie a klinické štúdie ukázali, že adaptívna terapia môže oddialiť rozvoj rezistencie efektívnejšie ako štandardná liečba.

Určenie dávkovania a intervalov liečby pre každého pacienta je náročné, pretože rakovina je zložitý, vyvíjajúci sa systém a každý pacient je jedinečný. Matematické modely môžu pomôcť vyvinúť takéto individualizované liečebné stratégie. V skutočnosti bolo vyvinutých niekoľko matematických modelov na štúdium vplyvu rôznych liečebných stratégií na výsledky pacientov. Existujúce matematické modely však často ignorujú vplyv získanej rezistencie a plasticity rakovinových buniek. „Získaná rezistencia“ zahŕňa rôzne typy rezistencie, ktoré vznikajú často v dôsledku genetických zmien. „Plasticita buniek“ označuje schopnosť rakovinových buniek meniť svoje fenotypy v reakcii na zmeny v ich mikroprostredí, ako sú fluktuácie v dávkovaní liečby alebo prerušenie liečby.

Výskumný tím vedený Dr. Yunjung Kim z Výskumného centra informatiky prírodných produktov v Kórejskom inštitúte vedy a technológie (KIST, riaditeľ Oh Sangrok) vyvinul teoretický rámec pre stratégie liečby rakoviny, ktorý zohľadňuje vývoj nádoru. Vyvinuli matematický model na predpovedanie vývoja nádoru, berúc do úvahy získanie rezistencie rakovinových buniek a ich schopnosť meniť fenotypové správanie (plasticitu) počas liečby. Analýza ich modelu odhalila podmienky existencie efektívneho dávkovacieho okna, rozsahu dávok, ktoré dokážu udržať objem nádoru v rovnovážnom bode, kde objem nádoru zostáva konštantný a stabilný.

Pri niektorých nádoroch s plasticitou prestávky v liečbe pomáhajú rakovinovým bunkám opäť reagovať tým, že sa spoja s inými citlivými bunkami, aby sa potlačil rast rezistentných buniek. Výskumný tím navrhol evolučnú dávkovaciu terapiu, ktorá zahŕňa liečbu v cykloch pozostávajúcich z prestávok v liečbe, minimálnych účinných dávok a maximálnych tolerovaných dávok. Prerušenie liečby umožňuje plastickým rakovinovým bunkám znovu získať cit, po ktorom sa aplikuje minimálna účinná dávka na kontrolu objemu nádoru. Potom sa podáva maximálna tolerovaná dávka na ďalšie zníženie veľkosti nádoru. Tento dávkovací cyklus účinne kontroluje objem nádoru na zvládnuteľnej úrovni. Numerické simulácie navrhovaných stratégií aplikovaných na pacienta s melanómom ďalej ilustrujú tieto zistenia. Výsledky ukazujú, že evolučné dávkovanie môže presmerovať dynamiku nádoru a udržať veľkosť nádoru pod prijateľnou úrovňou.

Vyvinutý matematický model dokáže predpovedať účinný rozsah dávkovania kandidátov na liečbu rakoviny pred klinickými skúškami. Môže pomôcť určiť protirakovinové účinky nových liečebných postupov a identifikovať účinný rozsah dávkovania pre každý liek. Model navyše uľahčuje vývoj personalizovaných stratégií liečby rakoviny tým, že zohľadňuje evolučnú dynamiku nádoru každého pacienta počas liečby.

Citát: „V súčasnej štúdii sme zdôraznili úlohu fenotypovej plasticity rakovinových buniek pri zlepšovaní kontrolovateľnosti nádorovej záťaže prostredníctvom cyklických dávok evolučnej liečby,“ povedal Dr. Kim Youngjung z Výskumného centra informatiky prírodných produktov v Kórejský inštitút vedy a techniky.

Spomenula tiež plány použiť matematický model na navrhnutie experimentálnych štúdií na zvieratách a klinických skúšok potenciálnych protirakovinových liekov odvodených z prírodných produktov s cieľom vytvoriť dávkovacie režimy, ktoré účinne kontrolujú nádorovú záťaž.

Výsledky štúdie boli publikované v ScienceDirect.