Evolučné terapie: nová stratégia liečby rakoviny s využitím matematického modelovania

Rakovina predstavuje značné výzvy kvôli rozvoju rezistencie a potenciálu relapsu. Rezistencia môže vzniknúť z trvalých genetických zmien v rakovinových bunkách alebo negenetických zmien v správaní rakovinových buniek spôsobených liečbou. Štandardná liečba rakoviny zvyčajne zahŕňa použitie maximálnej tolerovanej dávky lieku na účinné ničenie buniek citlivých na lieky. Tento prístup však z dlhodobého hľadiska často zlyháva, pretože rakovinové bunky rezistentné na lieky môžu rásť rýchlejšie, keď sú všetky bunky citlivé na lieky usmrtené.

Evolučný prístup k liečbe, nazývaný adaptívna terapia, personalizuje dávky liečby alebo prerušenia na základe individuálnych reakcií pacienta. Cieľom adaptívnej terapie je udržiavať dostatočný počet citlivých buniek na kontrolu rastu rezistentných buniek. Nedávne štúdie a klinické skúšky ukázali, že adaptívna terapia môže oddialiť rozvoj rezistencie účinnejšie ako štandardná liečba.

Stanovenie dávky a prerušení liečby pre každého pacienta je náročné, pretože rakovina je komplexný vyvíjajúci sa systém a každý pacient je jedinečný. Matematické modely môžu pomôcť pri vývoji takýchto individualizovaných liečebných stratégií. V skutočnosti bolo vyvinutých niekoľko matematických modelov na štúdium vplyvu rôznych liečebných stratégií na výsledky liečby pacientov. Existujúce matematické modely však často ignorujú vplyv získanej rezistencie a plasticity rakovinových buniek. „Získaná rezistencia“ zahŕňa rôzne typy rezistencie, ktoré vznikajú, často v dôsledku genetických zmien. „Bunková plasticita“ označuje schopnosť rakovinových buniek meniť svoje fenotypy v reakcii na zmeny v ich mikroprostredí, ako sú napríklad výkyvy v dávke liečby alebo jej prerušenie.

Výskumný tím pod vedením Dr. Kim Eunjunga z Centra pre výskum informatiky prírodných produktov v Kórejskom pokročilom inštitúte vedy a techniky (KIST, riaditeľ Oh Sang-rok) vyvinul teoretický základ pre stratégie liečby rakoviny, ktoré zohľadňujú vývoj nádoru. Vyvinuli matematický model na predpovedanie vývoja nádoru s ohľadom na získanie rezistencie rakovinovými bunkami a ich schopnosť meniť fenotypové správanie (plasticita) počas liečby. Analýza ich modelu odhalila podmienky pre existenciu účinného dávkovacieho okna, čo je rozsah dávok, ktoré dokážu udržať objem nádoru v rovnovážnom bode, kde objem nádoru zostáva nezmenený a stabilný.

Pri niektorých nádoroch s plasticitou pomáhajú prerušenia liečby rakovinovým bunkám opäť získať citlivosť, pričom sa spoja s inými citlivými bunkami, aby potlačili rast rezistentných buniek. Výskumný tím navrhol evolučnú dávkovaciu terapiu, ktorá zahŕňa liečbu v cykloch pozostávajúcich z prerušení liečby, minimálnych účinných dávok a maximálnych tolerovaných dávok. Prerušenia liečby umožňujú plastickým rakovinovým bunkám znovu získať citlivosť, po ktorých sa aplikuje minimálna účinná dávka na kontrolu objemu nádoru. Potom sa podáva maximálna tolerovaná dávka na ďalšie zníženie veľkosti nádoru. Tento dávkovací cyklus účinne kontroluje objem nádoru na zvládnuteľnú úroveň. Numerické simulácie navrhovaných stratégií aplikovaných na pacienta s melanómom tieto zistenia ďalej ilustrujú. Výsledky ukazujú, že evolučné dávkovanie môže presmerovať dynamiku nádoru a udržať veľkosť nádoru pod prijateľnou úrovňou.

Vyvinutý matematický model dokáže predpovedať účinný rozsah dávkovania kandidátov na liečbu rakoviny pred klinickými skúškami. Môže pomôcť určiť protirakovinové účinky nových liečebných postupov a identifikovať účinný rozsah dávkovania pre každý liek. Okrem toho model uľahčuje vývoj personalizovaných stratégií liečby rakoviny, berúc do úvahy evolučnú dynamiku nádoru u každého pacienta počas liečby.

Citát: „V súčasnej štúdii sme zdôraznili úlohu fenotypovej plasticity rakovinových buniek pri zlepšovaní zvládnuteľnosti nádorovej záťaže pomocou cyklických dávok evolučnej liečby,“ povedal Dr. Kim Yunjung z Centra pre výskum informatiky prírodných produktov na Kórejskom inštitúte vedy a techniky.

Spomenula tiež plány na použitie matematického modelu na navrhnutie štúdií na zvieratách a klinických skúšok potenciálnych protirakovinových liekov odvodených z prírodných produktov s cieľom stanoviť dávkovacie režimy, ktoré účinne kontrolujú nádorovú záťaž.

Výsledky štúdie boli publikované v časopise ScienceDirect.