Gén APOE4 súvisí so skorým nástupom Alzheimerovej choroby

V nedávnej štúdii publikovanej v časopise Nature Medicine výskumníci skúmali vplyv homozygotnosti APOE4 (skratka pre apolipoproteín E4) na Alzheimerovu chorobu (AD) pomocou patologickej, klinickej a biomarkerovej analýzy. Zistili, že homozygoti APOE4 vykazujú patológiu AD a zvýšené hladiny biomarkerov AD od 55. roku života, čo predstavuje odlišný variant AD a nový cieľ liečby.

Alzheimerova choroba (AD) je spojená so zriedkavými aj bežnými genetickými variantmi, ktoré prispievajú k jej patogenéze. Mutácie v génoch, ako sú APP, PSEN1 a PSEN2, spôsobujú autozomálne dominantnú AD s včasným nástupom (ADAD), zatiaľ čo viaceré ďalšie gény zvyšujú riziko sporadickej AD. APOE je významný genetický rizikový faktor, pričom homozygoti APOE4 majú výrazne vyššie celoživotné riziko demencie pri AD v porovnaní s heterozygotmi alebo nenosičmi. Predvídateľnosť nástupu symptómov u homozygotov APOE4 však nebola dôkladne preskúmaná. Predvídateľná sekvencia patologických, biomarkerových a klinických zmien pri geneticky podmienenej AD poskytuje informácie o patofyziológii AD. Hoci predchádzajúce štúdie hodnotili vplyv APOE na zmeny biomarkerov, len málo z nich analyzovalo vplyv dávkovania génov na kategórie biomarkerov AD u homozygotov APOE4. Pochopenie týchto genetických vplyvov môže pomôcť pri vývoji individualizovaných preventívnych stratégií a liečebných prístupov k astme.

Cieľom tejto štúdie bolo preto vyhodnotiť patologické, klinické a biomarkerové zmeny u jedincov s homozygotnosťou APOE4, aby sa zistilo, či ich možno klasifikovať ako samostatný typ geneticky podmienenej demencie, ktorá potenciálne predstavuje jedno z najbežnejších monogénnych ochorení.

Táto štúdia použila dva samostatné zdroje údajov o ľuďoch:

1. neuropatologická štúdia, ktorá využila údaje od darcov mozgu z Národného koordinačného centra pre Alzheimerovu chorobu (NACC) (n = 3 297) a
2. in vivo analýza piatich klinických kohort s rôznymi biomarkermi (n = 10 039).

Štúdia zahŕňala jednotlivcov z NACC s neuropatologickým vyšetrením, údajmi o haplotype APOE, klinickým vyšetrením a informáciami o veku pri nástupe ochorenia. Okrem toho päť klinických kohort zahŕňalo údaje z iniciatívy Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, štúdie A4, štúdie ALFA, registra prevencie Alzheimer's Disease Prevention Registry vo Wisconsine a projektu OASIS3. Tieto kohorty pokrývali rôzne biomarkery so zameraním na predklinickú Alzheimerovu chorobu. U účastníkov boli použité všetky dostupné údaje o klinickej diagnóze a haplotype APOE.

Pre biochemickú analýzu boli zhromaždené merania biofluidov u 1 665 účastníkov na troch miestach. Na analýzu mozgovomiechového moku (CSF) Aβ1–42 a pTau181 a SIMOA (skratka pre single-molecule array) na plazmatické pTau a NfL bola použitá technológia Elecsys. Merania Aβ1–40 neboli k dispozícii na troch miestach a pomery Aβ1–42 alebo Aβ1–40 neboli zahrnuté.

Pri zobrazovaní mozgu bol objem hipokampu hodnotený pomocou T1-váženej MRI (magnetická rezonancia) u 5 108 účastníkov. Okrem toho bolo u 7 490 účastníkov vykonané amyloidné PET (pozitrónová emisná tomografia) s použitím rôznych stopovačov a 1 267 účastníkov podstúpilo tau PET zobrazovanie s flortaucipirom.

Okrem toho sa v štúdii použili rôzne štatistické metódy vrátane chí-kvadrát testov, Kruskal-Wallisových testov, párových porovnaní, Kaplan-Meierovej analýzy prežitia, Coxovho regresného modelu a Welchovho t-testu.

V postmortálnych údajoch homozygoti APOE4 konzistentne vykazovali vysoké alebo stredné skóre zmien v neuropatológii Alzheimerovej choroby vo všetkých vekových skupinách. Analýza biomarkerov in vivo ukázala, že homozygoti APOE4 mali významne vyššie hladiny abnormálnych biomarkerov v porovnaní s homozygotmi APOE3 od 55. roku života a s takmer úplnou penetráciou abnormálnych hladín biomarkerov do 65. roku života.

Homozygoti APOE4 vykazujú skorší nástup príznakov Alzheimerovej choroby (AD), mierne kognitívne poškodenie, demenciu a úmrtie v porovnaní s homozygotmi APOE3. Predvídateľnosť času nástupu príznakov u homozygotov APOE4 je porovnateľná s predvídateľnosťou u jedincov s mutáciami PSEN1 a Downovým syndrómom.

Biomarkery Alzheimerovej choroby (AD) u homozygotov APOE4 vykazovali skoré abnormality so zmenami hladín proteínu Aβ1–42 v mozgovomiechovom moku (CSF) a skóre Centiloidov pred dosiahnutím veku 50 rokov. Zvýšenie hladín fosforylovaného tau proteínu (pTau) v CSF a plazme sa pozorovalo začiatkom 50. rokov, približne 10 – 15 rokov pred nástupom príznakov. Hladiny proteínu ľahkého reťazca neurofilamentov prudko vzrástli, čo naznačuje neurodegeneráciu, zatiaľ čo atrofia hipokampu začala skôr, čo naznačuje odlišnú trajektóriu biomarkerov súvisiacich s APOE4. Integrované modelovanie zdôraznilo podobnosti v zmenách biomarkerov medzi homozygotmi APOE4, ADAD a Downovým syndrómom, s výraznými rozdielmi v atrofii hipokampu. Zmeny biomarkerov v štádiu demencie AD nepreukázali žiadne významné rozdiely medzi haplotypmi APOE, čo naznačuje konzistentnosť patológie bez ohľadu na genotyp a vek. Okrem toho sa u heterozygotov APOE3 a APOE4 zistili jasné účinky dávkovania génov, pokiaľ ide o neuropatológiu, kognitívne zmeny, vek v čase úmrtia a profily biomarkerov.

Napriek rozsiahlej analýze homozygotov APOE4 je štúdia obmedzená skreslením výberu z dôvodu vhodnosti, ako aj variabilitou medzi súbormi údajov, chýbajúcimi údajmi o Aβ1–40, prierezovým dizajnom a prevažne bielymi demografickými údajmi účastníkov. Budúce štúdie uprednostnia zahrnutie rôznorodých populácií, aby sa plne pochopil vplyv APOE4 na riziko Alzheimerovej choroby.

Záverom možno povedať, že štúdia poskytuje presvedčivé dôkazy o tom, že homozygoti APOE4 predstavujú odlišný genetický prejav Alzheimerovej choroby. Toto zistenie má významný vplyv na verejné zdravie, postupy genetického poradenstva pre nositeľov a smerovanie budúcich výskumných iniciatív.