Gén APOE4 spojený so skorým nástupom Alzheimerovej choroby

V nedávnej štúdii publikovanej v Nature Medicine výskumníci skúmali vplyv homozygotnosti APOE4 (skratka pre apolipoproteín E4) na Alzheimerovu chorobu (AD) pomocou patologických, klinických, a analýza biomarkerov. Zistili, že homozygoti APOE4 vykazujú patológiu AD a zvýšené hladiny biomarkerov AD začínajúce vo veku 55 rokov, čo predstavuje odlišný variant AD a nový cieľ liečby.

Alzheimerova choroba (AD) je spojená so zriedkavými aj bežnými genetickými variantmi, ktoré prispievajú k jej patogenéze. Mutácie v génoch ako APP, PSEN1 a PSEN2 spôsobujú skorý nástup autozomálnej dominantnej AD (ADAD), zatiaľ čo viaceré iné gény zvyšujú riziko sporadickej AD. APOE je významný genetický rizikový faktor, pričom homozygoti APOE4 majú významne vyššie celoživotné riziko AD demencie v porovnaní s heterozygotmi alebo nenosičmi. Predvídateľnosť nástupu symptómov u homozygotov APOE4 však nebola dôkladne študovaná. Predvídateľná sekvencia patologických, biomarkerových a klinických zmien pri geneticky podmienenej astme poskytuje informácie o patofyziológii astmy. Hoci predchádzajúce štúdie hodnotili vplyv APOE na zmeny biomarkerov, len málo z nich analyzovalo účinok dávky génu na kategórie biomarkerov astmy u homozygotov APOE4. Pochopenie týchto genetických vplyvov môže pomôcť pri vývoji individuálnych stratégií prevencie a liečebných prístupov pre astmu.

Cieľom tejto štúdie bolo preto vyhodnotiť patologické, klinické a biomarkerové zmeny u jedincov s homozygotnosťou APOE4, aby sa určilo, či ich možno klasifikovať ako odlišný typ geneticky podmienenej demencie, ktorá potenciálne predstavuje jedno z najbežnejších monogénnych ochorení.

V tejto štúdii boli použité dva samostatné zdroje údajov o ľuďoch:

1. neuropatologická štúdia využívajúca údaje od darcov mozgu z Národného koordinačného centra pre Alzheimerovu chorobu (NACC) (n = 3 297) a
2. analýza in vivo z piatich klinických kohort s rôznymi biomarkermi (n = 10 039).

Štúdia zahŕňala jednotlivcov z NACC s neuropatologickým hodnotením, údajmi o haplotype APOE, klinickým hodnotením a informáciou o veku nástupu ochorenia. Okrem toho päť klinických kohort zahŕňalo údaje z Neuroimagingovej iniciatívy pre Alzheimerovu chorobu, štúdie A4, štúdie ALFA, registra prevencie Alzheimerovej choroby vo Wisconsine a projektu OASIS3. Tieto kohorty pokrývali rôzne biomarkery so zameraním na predklinickú AD. Pre účastníkov boli použité všetky dostupné údaje o klinickej diagnóze a haplotype APOE.

V rámci biochemickej analýzy sa uskutočnili merania biokvapalín od 1 665 účastníkov z troch miest. Technológia Elecsys sa použila na analýzu cerebrospinálnej tekutiny (CSF) Aβ1–42 a pTau181 a SIMOA (skratka pre pole s jednou molekulou) pre plazmové pTau a NfL. Merania Aβ1–40 neboli dostupné na troch miestach a pomer Aβ1–42 alebo Aβ1–40 nebol zahrnutý.

Pri zobrazovaní mozgu bol objem hipokampu hodnotený pomocou T1-váženej MRI (zobrazovanie magnetickou rezonanciou) u 5 108 účastníkov. Okrem toho sa u 7 490 účastníkov vykonalo zobrazovanie amyloidovým PET (pozitrónová emisná tomografia) s použitím rôznych indikátorov a 1 267 účastníkov podstúpilo zobrazovanie tau PET pomocou flortaucipiru.

Štúdia navyše použila rôzne štatistické metódy vrátane chí-kvadrát testov, Kruskal-Wallisov test, párové porovnávanie, Kaplan-Meierovu analýzu prežitia, Coxov regresný model a Welchov t-test.

V postmortálnych údajoch homozygoti APOE4 konzistentne vykazovali vysoké alebo stredné skóre zmien v neuropatológii AD vo všetkých vekových skupinách. Analýza biomarkerov in vivo ukázala, že homozygoti APOE4 majú významne vyššie hladiny abnormálnych biomarkerov v porovnaní s homozygotmi APOE3, začínajúc vo veku 55 rokov, s takmer úplným vymiznutím abnormálnych hladín biomarkerov vo veku 65 rokov.

Homozygoti APOE4 vykazujú skorší nástup symptómov Alzheimerovej choroby (AD), mierne kognitívne poškodenie, demenciu a smrť v porovnaní s homozygotmi APOE3. Predvídateľnosť času do nástupu symptómov u homozygotov pre APOE4 je porovnateľná s predvídateľnosťou u jedincov s mutáciami v géne PSEN1 a Downovým syndrómom.

Biomarkery AD u homozygotov APOE4 vykazovali skoré abnormality so zmenami hladín proteínu Aβ1–42 v mozgovomiechovom moku (CSF) a skóre Centiloidov až do veku 50 rokov. Zvýšenie hladín fosforylovaného tau (pTau) v CSF a plazme bolo pozorované na začiatku 50. Rokov, približne 10–15 rokov pred nástupom symptómov. Hladiny proteínov ľahkého reťazca neurofilamentov sa dramaticky zvýšili, čo naznačuje neurodegeneráciu, zatiaľ čo atrofia hipokampu začala skôr, čo naznačuje odlišnú trajektóriu biomarkerov súvisiacich s APOE4. Integrované modelovanie zdôraznilo podobnosti v zmenách biomarkerov medzi homozygotmi pre APOE4, ADAD a Downov syndróm, s výraznými rozdielmi v hipokampálnej atrofii. Zmeny v biomarkeroch v štádiu AD demencie nepreukázali významné rozdiely medzi haplotypmi APOE, čo naznačuje konzistenciu patológie bez ohľadu na genotyp a vek. Okrem toho boli u heterozygotov APOE3 a APOE4 zistené jasné účinky dávkovania génov na neuropatológiu, kognitívne zmeny, vek v čase smrti a profily biomarkerov.

Napriek rozsiahlej analýze homozygotov APOE4 je štúdia obmedzená zaujatosťou zavedenou pohodlným výberom vzorky, ako aj variabilitou medzi súbormi údajov, nedostatkom údajov o hladinách Aβ1–40, prierezovým dizajnom a demografickými údajmi prevažne bielych účastníkov. V budúcnosti bude prioritou zahrnúť do štúdií rôzne populácie, aby bolo možné plne pochopiť vplyv APOE4 na riziko AD.

Na záver, štúdia poskytuje presvedčivý dôkaz, že homozygoti APOE4 predstavujú zreteľný genetický prejav Alzheimerovej choroby. Toto zistenie má významné dôsledky pre verejné zdravie, prax genetického poradenstva pre nosičov a smerovanie budúcich výskumných iniciatív.