Keď záleží na tom, odkiaľ máte svoj gén: Ako „rodičovský pôvod“ mení naše vlastnosti

To isté písmeno DNA sa môže správať odlišne v závislosti od toho, či pochádza od vašej mamy alebo otca. Toto sa nazýva efekt rodiča pôvodu (POE). Klasickým príkladom je imprinting: v niektorých častiach genómu funguje iba materská alebo otcovská kópia génu. Nová štúdia v časopise Nature ukazuje, že takéto účinky majú významný vplyv na rast, metabolizmus a ďalšie zložité vlastnosti – a to sa stalo u státisícov ľudí, dokonca aj bez DNA ich rodičov.

Prečo je to dôležité?

Väčšina genetických štúdií predpokladá jednoduchý model: účinok variantu závisí iba od toho, koľko jeho kópií máte (0, 1 alebo 2) – a nezáleží na tom, po kom ste tieto kópie zdedili. Príroda však niekedy hrá jemnejšiu hru. Podľa evolučnej hypotézy „konfliktu rodičov“ otcovské alely s väčšou pravdepodobnosťou „tlačia“ potomkov k rastu a spotrebe zdrojov, zatiaľ čo materské alely ich s väčšou pravdepodobnosťou zachovávajú. Ak je to pravda, mali by sme vidieť opačné účinky variantov „matky“ a „otca“ v znakoch súvisiacich s rastom a metabolizmom. Doteraz existovalo len málo presvedčivých údajov o širokej škále znakov: biobanky majú genotypy účastníkov, ale zvyčajne nie genotypy ich mám a otcov.

Hlavný trik: Ako pochopiť, odkiaľ alela pochádza bez genotypov rodičov

Autori navrhli elegantnú metódu „náhradných rodičov“. Najprv zošijú ľudské chromozómy do dvoch dlhých haplotypových „stužiek“ – konvenčne „ľavej“ a „pravej“ polovice genómu. Potom zistia, ktorá z týchto stužiek sa najčastejšie zhoduje so skupinou príbuzných na materskej alebo otcovskej línii. Na to používajú:

• zhody na chromozóme X u mužov a mitochondriálna DNA (vždy materská) na označenie „materskej strany“;
• informácie o pohlavných rozdieloch v rekombinačnej mape súrodencov na označenie oblastí ako materských alebo otcovských;
• interchromozomálne „fázovanie“ medzi regiónmi zdieľanými s bratrancami z prvého/druhého kolena v biobanke.

Týmto spôsobom dokázali určiť rodičovský pôvod alel u 109 385 účastníkov britskej biobanky – bez jediného rodičovského genotypu. Zistenia následne overili v estónskej biobanke (až 85 050 osôb) a nórskej kohorte MoBa (42 346 detí s rodičmi).

Čo presne si hľadal/a?

Tím vykonal dve rozsiahle genómové skenovania:

1. 59 komplexných znakov (výška, index telesnej hmotnosti, cukrovka 2. typu, krvné lipidy atď.) - porovnávajúce, o koľko silnejší je každý variant, ak je zdedený od matky oproti otcovi.
2. >14 000 pQTL - genetické vplyvy na hladiny bielkovín v krvi.

Cieľ: nájsť oblasti, kde „mamine“ a „otcove“ kópie vytvárajú rôzne, dokonca opačné účinky.

Kľúčové výsledky

• Naprieč znakmi a proteínmi sa zistilo viac ako 30 robustných POE signálov, s významným podielom v raste/IGF-1 a metabolizme (napr. diabetes 2. typu a triglyceridy). Vo viac ako tretine lokusov boli účinky alel „matky“ a „otca“ v opačných smeroch, presne ako predpovedala hypotéza konfliktu.
• Validácia prebehla pôsobivo: v nezávislých kohortách bolo potvrdených približne 87 % testovaných asociácií.
• Prístup bez rodičov sa dá rozšíriť aj na biobanky: zvýšil vzorku britskej biobanky na približne 109 000 ľudí a v kombinácii s replikáciami priniesol analýzu až 236 781 účastníkov.

Čo to znamená v praxi?

• Lekárska genetika. V prípade mnohých znakov je možné zlepšiť predpovede z polygénnych modelov zohľadnením toho, po kom je alela zdedená. Predstavte si dvoch ľudí s identickými variantmi, ale jeden zdedil „riziko“ po matke a druhý po otcovi. Ich skutočné riziká sa môžu líšiť, najmä v prípade metabolických fenotypov.
• Vývojová biológia. V reálnych údajoch u ľudí vidíme znaky dlhodobého evolučného „vyjednávania“ medzi rodičovskými stratégiami: rast, energia, rezervy. Nejde len o „učebnicový“ imprinting; niektoré POE vznikajú mimo klasických imprintovaných zhlukov, čo naznačuje ďalšie mechanizmy (regulácia v tranze, vplyvy prostredia, rodičovská výchova).
• Biobanky a epidemiológia. Objavili sa nástroje na učenie sa POE vo veľkých súboroch údajov, kde nie sú k dispozícii familiárne genotypy. To otvára cestu k prehodnoteniu známych signálov GWAS z hľadiska materských/otcovských vplyvov.

Dôležité vyhlásenia

• Hoci časť POE sa vysvetľuje imprintingom, nie celá - možné sú aj environmentálne kanály (rodičovská starostlivosť, vnútromaternicové faktory). Je ťažké ich úplne oddeliť aj s novými metódami.
• Účinky, rovnako ako v prípade konvenčných GWAS, sú malé: sú to ťahy v polygénnom obraze, nie „osudové prepínače“.
• Metóda vyžaduje kvalitné fázovanie a dostatočný počet príbuzných v databáze; v populáciách s menšími biobankami môže byť „označovanie“ rodičov ťažšie.

Čo bude ďalej?

Integrovať POE do polygénnych rizík pre špecifické ochorenia (diabetes mellitus 2. typu, dyslipidémie) a otestovať, či to zlepšuje stratifikáciu rizika v klinickej praxi. 2) Korelovať lokusy POE s tkanivovo špecifickými mapami imprintingu, metylácie a expresie s cieľom pochopiť mechanizmus. 3) Rozšíriť prístup na rozmanitejšie populácie, kde sú vzorce príbuznosti a frekvencie alel odlišné.

Záver

Táto práca presvedčivo ukazuje, že v ľudskej genetike nie je dôležitý len súbor alel, ale aj ich pôvod. V prípade mnohých kľúčových znakov, od výšky až po metabolizmus lipidov, pôvod rodičov skutočne mení rovnicu. A teraz máme rozsiahly spôsob, ako to vysvetliť – aj keď genotypy rodičov nikde nenájdeme.