Lieky proti obezite podrobené testu: Ako lieky na chudnutie ovplyvňujú kosti

Nová kritická recenzia publikovaná v časopise Diabetes, Obesity and Metabolism sumarizuje súčasné dôkazy o účinkoch popredných liekov proti obezite na metabolizmus kostí u jedincov s nadváhou a obezitou. Autori poznamenávajú, že spolu so stratou tukovej hmoty sa počas chudnutia nevyhnutne stráca aj svalové a kostné tkanivo, a preto je štúdium účinkov liekov proti obezite na zdravie kostry obzvlášť relevantné.

Pozadie a význam problému

Farmakologická liečba obezity v posledných rokoch zaznamenala významný pokrok vďaka vývoju vysoko účinných liekov, ale spolu so znížením tukovej hmoty nevyhnutne trpia aj svalové a kostné tkanivo. Úbytok kostnej hmoty zvyšuje riziko osteopénie a zlomenín, čo je obzvlášť dôležité pre obéznych ľudí, ktorí sa snažia o dlhodobé schudnutie. Cieľom nového prehľadu je kriticky zhodnotiť dostupné údaje o účinkoch hlavných látok proti obezite na metabolizmus kostí vrátane markerov kostného obratu (BTM), hustoty kostných minerálov (BMD) a rizika zlomenín.

1. Agonisty GLP-1R

Agonisty receptora glukagónového peptidu-1 (GLP-1R), vrátane liroglutidu a semaglutidu, stimulujú osteoblasty a znižujú aktivitu osteoklastov v predklinických štúdiách, čím potenciálne chránia kosti. V klinických štúdiách sú však markery kostného obratu a BMD typicky neutrálne alebo len mierne znížené a tieto zmeny nedosahujú klinicky významné úrovne. Metaanalýzy a randomizované kontrolované štúdie nezistili štatisticky významné zvýšenie rizika zlomenín pri terapeutických dávkach agonistov GLP-1R.

2. Dvojité a trojité inkretínové analógy

Nové kombinácie agonistov inkretínových receptorov preukázali potenciálne pozitívne účinky na kostné tkanivo v predklinických modeloch.

• Agonisty GLP-1R/GIPR (tizepatid) a agonisty GLP-1R/GCGR stimulujú tvorbu osteoblastov a inhibujú resorpciu kostí, čo potvrdili štúdie na zvieracích modeloch obezity.
• Trojité agonisty (GLP-1R/GIPR/GCGR) tiež vykazujú priaznivú rovnováhu medzi antikatabolickými a anabolickými účinkami na kostné tkanivo v predklinických údajoch, ale klinické údaje o vplyve na BMD a riziko zlomenín v súčasnosti chýbajú.

3. Analógy amylínu

Počiatočné predklinické štúdie analógov amylínu (napr. pramlintidu) preukazujú stimuláciu osteogenézy a potlačenie resorpcie kostí v bunkových kultúrach a na hlodavčích modeloch. Klinické štúdie účinku amylínových liekov na kostnú hmotu zatiaľ nie sú k dispozícii, čo si vyžaduje ďalšie štúdium.

4. Antagonisty aktivínového receptora typu II (ActRII)

Blokátory ActRII (napr. bimagrumab) sú obzvlášť sľubnou skupinou – nielenže podporujú úbytok tuku, ale aj zachovávajú alebo dokonca zvyšujú svalovú a kostnú hmotu. V predklinických štúdiách na myšiach viedla kombinácia antagonistu ActRII a semaglutidu k významnému úbytku hmotnosti a súčasnému nárastu svalovej hmoty bez straty BMD. Vďaka týmto zisteniam sú inhibítory ActRII sľubným doplnkom k inkretínovým liekom na minimalizáciu vedľajších účinkov na skelet.

5. Iné skupiny liekov

• Opioidné receptory a setmelanotid: Nie sú k dispozícii takmer žiadne údaje o účinkoch na kostné tkanivo, čo neumožňuje posúdiť bezpečnosť pre skelet.
• Kombinácia fentermínu/topiramátu: Na základe mechanistických úvah a obmedzených údajov sa predpokladá negatívny vplyv na BMD a zvýšenie osteoklastickej aktivity, ale nie sú k dispozícii žiadne špecifické klinické štúdie.
• Orlistat: Veľmi obmedzené klinické údaje naznačujú neutrálny účinok na markery kostného obratu a BMD, ale dlhodobé randomizované štúdie nemajú dostatočnú silu na vyvodenie definitívnych záverov.

Klinické zistenia a odporúčania

1. Monitorovanie zdravia kostí: U všetkých pacientov, ktorí začínajú liečbu obezity, najmä dlhodobú, by sa mala pravidelne sledovať BMD a markery kostného obratu (BTM).
2. Optimalizácia terapie: pri riziku osteopénie a rizikových faktoroch zlomenín je vhodné zvážiť kombinácie antagonistov ActRII s inkretínovými liekmi alebo pridať špecifickú osteoprotektívnu liečbu (bisfosfonáty, denosumab).
3. Ďalší výskum: Na vyhodnotenie účinkov duálnych a trojitých inkretínov, analógov amylínu a blokátorov ActRII na bod zlomu a dlhodobú dynamiku BMD sú potrebné multicentrické klinické štúdie s trvaním najmenej 2 – 3 roky.

Nižšie sú uvedené kľúčové komentáre a odporúčania autorov recenzie:

• Prof. AD Anastassilakis (vedúci autor):
  „Monitorovanie parametrov metabolizmu kostí a hustoty kostných minerálov by malo byť neoddeliteľnou súčasťou farmakologických programov na zníženie hmotnosti. Odporúčame, aby lekári pred začatím liečby vyhodnotili BMD a u pacientov s vysokým rizikom zlomenín toto vyšetrenie opakovali aspoň raz ročne.“

• Doc. EV Marinis:
  „Hoci predklinické údaje o duálnych a trojitých agonistoch inkretínu vyzerajú veľmi sľubne, potrebujeme dlhodobé klinické štúdie, aby sme potvrdili ich bezpečnosť pre kostru a pochopili mechanizmy interakcie s kostnými bunkami.“

• Prof. KL Phillips:
  „Blokátory ActRII predstavujú revolučný prístup: súčasné zníženie tukovej hmoty a zároveň zachovanie svalového a kostného tkaniva. V našich experimentoch na zvieratách priniesla kombinácia týchto liekov so semaglutidom pôsobivé výsledky – dúfame, že podobné účinky uvidíme aj v klinických štúdiách.“

• Docent MG Rakhman:
  „Nedostatok údajov o setmelanotide a antagonistoch opioidných receptorov je našou slabinou. Vyzývame kolegov, aby vykonali špeciálne štúdie s cieľom určiť, či má zmysel zahrnúť tieto lieky do terapeutických algoritmov pre pacientov s rizikom osteopénie.“

• Prof. P. I. Smirnov:
  „Je dôležité pamätať na komplexný prístup: chudnutie je účinné iba v kombinácii s monitorovaním endokrinológom, nutričným poradcom a špecialistom na metabolizmus kostí. Len týmto spôsobom môžeme minimalizovať vedľajšie účinky a zabezpečiť dlhodobé zdravie pacientov.“

Napriek celkovo neutrálnemu alebo mierne negatívnemu účinku väčšiny nových liekov proti obezite na kostné tkanivo teda správny výber kombinácie a monitorovanie môžu významne znížiť riziko skeletálnych komplikácií u obéznych pacientov.