Mitochondriálne mutácie vo vajíčkach sa s vekom nehromadia

Dlho je známe, že počet mutácií mitochondriálnej DNA (mtDNA) v ľudských tkanivách sa s vekom zvyšuje. Čo sa však deje v oocytoch, kľúčových bunkách pre prenos mtDNA na ďalšiu generáciu? Nová práca v časopise Science Advances ukazuje, že u ľudí nedochádza k žiadnemu nárastu mutácií mtDNA v oocytoch súvisiacemu s vekom, zatiaľ čo v krvi a slinách sa mutácie zvyšujú. Okrem toho oocyty vykazujú dôkazy o čistiacom výbere založenom na frekvencii alel, ktorý „odstraňuje“ potenciálne škodlivé zmeny.

Výskumné metódy

Vedci sekvenovali mtDNA v jednotlivých oocytoch: analyzovali 80 vajíčok od 22 žien vo veku ~20 až 42 rokov a výsledky porovnali s mtDNA z krvi a slín tých istých účastníčok. Posúdili heteroplazmiu (podiel mutantných kópií mtDNA) a distribúciu mutácií v genóme, aby identifikovali znaky selekcie – predovšetkým deficit vysokofrekvenčných mutácií vo funkčne kritických oblastiach.

Kľúčové výsledky

• Žiadny vekový trend v oocytoch. Na rozdiel od krvi a slín, kde sa miera mutácií mtDNA s vekom zvyšovala (približne o tretinu), v ľudských oocytoch sa nezistil žiadny nárast.
• Výber frekvencie alel. Vysokofrekvenčné mutácie v oocytoch sú vo funkčne dôležitých oblastiach mtDNA menej časté, ako sa očakávalo náhodou; nízkofrekvenčné mutácie sú rovnomernejšie rozložené, čo je znakom fungujúceho purifikačného výberu.
• Kontrast so somatickými tkanivami: V krvi/slinách tých istých žien sa mutácie s vekom zvyšujú, čo zdôrazňuje, že reprodukčná línia je na rozdiel od somatických buniek chránená mechanizmami kontroly kvality.

Interpretácia a klinické závery

Práca posilňuje myšlienku, že v ľudskej ženskej zárodočnej línii existujú biologické bariéry proti akumulácii nebezpečných mitochondriálnych variantov, pravdepodobne prostredníctvom kombinácie úzkeho hrdla, selektívneho mitochondriálneho vyraďovania a/alebo bunkovej selekcie oocytov. V praxi to znamená, že neskorý vek matky sám o sebe nevedie k lavínovému nárastu mutácií mtDNA vo vajíčkach. To síce nevylučuje riziká súvisiace s vekom, ako sú chromozomálne aneuploidie atď., ale znižuje to obavy týkajúce sa najmä mitochondriálnych mutácií.

Komentáre autorov

• Kľúčové posolstvo: Na rozdiel od krvi a slín sa mutácie mtDNA v ženských oocytoch s vekom nehromadia; „mtDNA v ľudských oocytoch je chránená pred akumuláciou mutácií súvisiacich s vekom,“ zdôrazňujú autori. Toto je obzvlášť dôležité, keďže ľudia „čoraz viac odkladajú mať deti“.
• Ako presne sú „chránené“? V oocytoch sú vysokofrekvenčné (≥1 %) varianty v kódujúcich oblastiach výrazne menej bežné, zatiaľ čo nízkofrekvenčné varianty sú rovnomernejšie rozložené. Autori to interpretujú ako frekvenčne závislý purifikačný výber, ktorý eliminuje potenciálne škodlivé mutácie.
• Praktické dôsledky: Monitorovanie znižuje obavy, že neskorší vek matky sám o sebe zvyšuje riziko prenosu mitochondriálnych mutácií na deti (toto nevylučuje iné riziká súvisiace s vekom, ako sú aneuploidie), a možno ho využiť v reprodukčnom poradenstve.
• Obmedzenia uvedené autormi: Štúdia zahŕňala 80 jednotlivých oocytov od 22 žien vo veku 20 – 42 rokov; vzorka a vekové rozpätie sú obmedzené a je potrebné rozšírenie a nezávislá validácia.
• Kontext s predchádzajúcimi údajmi: Autori poznamenávajú konzistentnosť s modelmi primátov: u makakov sa nárast mutácií v oocytoch pozoroval iba do veku ~9 rokov a potom sa nezvyšoval – čo naznačuje bežné obranné mechanizmy zárodočnej línie.

Autori zdôrazňujú, že „mutácie sa s vekom nezvyšujú“, konkrétne v oocytoch, a že telo aktívne zabraňuje fixácii potenciálne škodlivých variantov – ďalší argument v prospech existencie evolučne vyvinutých mechanizmov na ochranu zárodočnej línie. Poukazujú tiež na kontrast: v somatických tkanivách (krv, sliny) sa mutačná záťaž s vekom zvyšuje, zatiaľ čo vo vajíčkach nie, čo je dôležité pre pochopenie rizík neskorého tehotenstva a dedičnosti mitochondriálnych ochorení.