mRNA liek pre srdce: od rastu ciev po infarkte až po úpravu genómu

V prehľade publikovanom v časopise Theranostics čínski a medzinárodní kardiológovia zhrnuli súčasné úspechy a perspektívy využitia modifikovanej mRNA terapie v kardiológii. Platforma mRNA umožňuje rýchlu produkciu cielených proteínov priamo v požadovaných tkanivách bez rizika integrácie do genómu, vďaka čomu je ideálnym nástrojom na regeneráciu myokardu, znižovanie cholesterolu, boj proti fibróze a dokonca aj na úpravu genómu.

1. Zotavenie po infarkte

• mRNA-VEGF-A: Priame podanie mRNA kódujúcej vaskulárny endotelový rastový faktor A s obsahom LNP do infarktovej zóny u myší a ošípaných indukovalo významnú angiogenézu (rast nových kapilár) a zlepšilo perfúziu myokardu v priebehu 7 – 14 dní.
• Zníženie infarktovej masy: Kardiomyocyty okolo jazvy vykazovali zníženú apoptózu a zvýšenú proliferáciu, čo viedlo k 30 – 40 % zníženiu infarktovej plochy v porovnaní s kontrolami.

2. Boj proti ateroskleróze a hypercholesterolémii

• Inhibítory mRNA-PCSK9: Použitie mRNA dodaných LNP produkujúcich malé protilátky alebo jednoreťazcové protilátkové fragmenty proti PCSK9 znížilo plazmatický PCSK9 o >85 % a LDL cholesterol o 60 – 70 % v predklinických modeloch.
• Výhody oproti monoklonálnym antigénom: Jednorazové podanie mRNA prípravku udržalo účinok viac ako 4 týždne a eliminovalo potrebu drahých injekcií každé 2 – 4 týždne.

3. Liečba a prevencia srdcového zlyhania

• Antifibrotická mRNA: LNP-mRNA-FAP (fibroblastový aktívny proteín) v modeloch infarktu myokardu na myšiach potlačila aktiváciu srdcových fibroblastov, čím spomalila tvorbu jazvového tkaniva.
• mRNA-mikroRNA (miR-499): mRNA kódujúca miR-499 znížila apoptózu kardiomyocytov a aktivovala dráhy oxidačnej fosforylácie, čo významne zlepšilo kontraktilitu srdca a prežitie zvierat.

4. Genomická editácia pre dlhodobú korekciu

• VERVE-101: Ide o LNP-balenú CRISPR/Cas bázu (adenínový editor) proti PCSK9 v pečeni. U predklinických primátov viedla jednorazová infúzia k >90 % génovej úprave PCSK9 a 70 % zníženiu LDL cholesterolu s účinkami trvalými najmenej 6 mesiacov.
• Bezpečnosť: Neboli pozorované žiadne významné mutácie mimo cieľa ani systémové toxické reakcie, čo naznačuje vyššiu presnosť vzorcov mRNA na úpravu báz.

Technické jemnosti

• Optimalizácia mRNA: Použitie pseudouridínu a acetyl-5-metylcytidínu zvyšuje stabilitu a znižuje imunogenicitu; úprava 5'-čiapočiek a UTR zlepšuje transláciu.
• Nosiče: Lipidové nanočastice s optimálnym pomerom iónových lipidov, fosfolipidov a PEG lipidov poskytujú vysokú účinnosť dodávania do kardiomyocytov alebo pečene.
• Kontrola dávky a načasovania expresie: mRNA liečivá vyvolávajú „výbuch“ expresie počas 48 – 72 hodín, po ktorom hladiny bielkovín rýchlo klesajú, čím sa znižuje riziko dlhodobých zmien v bunkách.

Komentáre autorov

„Terapia mRNA otvára úplne novú úroveň presnosti a flexibility v kardiológii, od opätovného otvorenia krvných ciev až po úpravu génov,“ povedal Dr. Fanli Peng, hlavný autor recenzie.

„Hlavnými výzvami sú zabezpečenie udržateľného a bezpečného dodávania opakovaných dávok, ako aj zvýšenie produkcie podľa noriem GMP,“ dodáva spoluautor profesor Yun Zhang.

Perspektívy klinického prekladu

• Klinické štúdie: Štúdie fázy I/II sú už naplánované pre mRNA-VEGF-A pri refraktérnom srdcovom zlyhaní a pre LNP-mRNA-PCSK9 pri hypercholesterolémii.
• Kombinované stratégie: Možnosť kombinovať mRNA terapiu s tradičnými liekmi s malými molekulami alebo kmeňovými bunkami pre dosiahnutie synergických účinkov.
• Personalizovaná medicína: Rýchle prispôsobenie kódujúcich sekvencií mRNA genetickým profilom jednotlivých pacientov.

Platforma MRNA sľubuje, že sa stane univerzálnym „konštruktorom“ v kardiológii, ktorý umožní rovnakým základným technológiám riešiť širokú škálu kardiovaskulárnych ochorení – od angiogenézy až po regulovanú genomickú editáciu.