Nedostatok lítia a nástup Alzheimerovej choroby: Čo sa zistilo a prečo je to dôležité

V mozgu myší nedostatok vlastného lítia (nie lítia v tabletkách, ale látky, ktorá cirkuluje v malom množstve v tele) urýchľuje kľúčové znaky Alzheimerovej choroby – viac amyloidu a fosfo-tau, zápal mikroglií a astrocytov, stratu synapsií, axónov a myelínu a tiež stratu pamäti. Nahradenie tohto „endo-lítia“ malými dávkami špeciálnej formy nazývanej orotát lítny zabraňuje a dokonca čiastočne zvráti tieto zmeny v modeloch Alzheimerovej choroby a u starnúcich zdravých myší. Mechanicky sa časť účinku prejavuje potlačením kinázy GSK3β, ktorá je dlhodobo zapojená do patogenézy ochorenia. Štúdia je publikovaná v časopise Nature.

Čo presne vedci urobili?

• Myšiam bol v strave odbúraný príjem lítia, takže ich hladiny lítia v kortikálnej oblasti klesli približne o 50 %. To viedlo k zrýchleným procesom podobným procesom pri Alzheimerovej chorobe u zvierat: amyloidné plaky, fosfo-tau, neurozápal, strata synapsií/myelínu a pokles kognitívnych funkcií. Niektoré z týchto účinkov boli spojené s aktiváciou GSK3β.
• Vykonali jednojadrové RNA sekvenovanie (v podstate „skenovali“ génovú aktivitu podľa typov mozgových buniek) a zistili, že pri nedostatku lítia sa transkriptomické posuny v mnohých bunkových populáciách prekrývajú so zmenami pri Alzheimerovej chorobe.
• Vyskúšali orotát lítny (Li2O2), organickú lítiovú soľ, ktorá sa s menšou pravdepodobnosťou prichytí na amyloid ako štandardný uhličitan lítny (LiC). Pri nízkych dávkach, ktoré udržiavali hladiny lítia v „prirodzenom“ rozmedzí, Li2O2 zabránil a/alebo zvrátil patológiu a stratu pamäti u myší s Alzheimerovou chorobou a znížil zápal súvisiaci s vekom u normálnych myší.

Prečo práve „orostat“?

Existuje stará myšlienka: lítium pomáha pri neurodegenerácii (je to tiež psychiatrický liek). V praxi sa klinická liečba uhličitanom lítnym často stretáva s dvoma problémami:

1. Toxicita pri farmakologických dávkach (obličky, štítna žľaza).
2. V mozgoch s amyloidom sa zdá, že lítium z uhličitanu je zachytené v plakoch a menej schopné dosiahnuť zvyšok tkaniva.

Autori preukázali fyzikálno-chemické rozdiely: organické soli (vrátane Li2O2) majú nižšiu vodivosť/ionizáciu a menej sa viažu na Aβ-oligoméry, takže je menej pravdepodobné, že sa „uviaznu“ v plakoch → v nepostihnutom tkanive je k dispozícii viac lítia. Pri mapovaní mikrosondami u myší vykazoval Li2O2 nižší pomer „plak/neplak“ a vyššiu hladinu lítia v zdravých frakciách hipokampu v porovnaní s LiC.

Čo sa presne u myší zlepšilo?

• Menej amyloidu a fosfo-tau, viac postsynaptického proteínu PSD-95.
• Lepší myelín a viac oligodendrocytov v corpus callosum.
• Menej aktivované mikroglie a astrocyty (Iba1, GFAP), nižšie hladiny prozápalových cytokínov (IL-6, IL-1β).
• Mikroglie boli aktívnejšie v zachytávaní a využívaní Aβ (in vivo u starých myší aj v bunkových testoch).
• Pamäť sa obnovila aj po začatí liečby LiO v neskorých štádiách amyloidnej patológie (Morrisov vodný bludisko), bez zmien vo všeobecnej aktivite/úzkosti.

Na molekulárnej úrovni Li2O2 znížil aktivitu GSK3β (vrátane fosforylovanej aktívnej formy) a zvýšil nukleárny β-katenín, očakávané markery inhibície dráhy, ktorou môže lítium ovplyvňovať tau a plasticitu.

Ako to súvisí s ľuďmi?

• Práca ukazuje, že homeostáza lítia nie je bezvýznamná: jej narušenie môže byť skorým článkom v patogenéze Alzheimerovej choroby (aspoň v modeloch). Substitučná „mikrodávková“ terapia soľami, ktoré obchádzajú amyloid, vyzerá ako sľubný preventívny alebo terapeutický prístup – opäť: v modeloch.
• Dôležité: nejde o „pitie lítiových doplnkov“. Nízke hladiny porovnateľné s prírodnými lítiovými fungovali u myší; bezpečnosť/účinnosť u ľudí nebola preukázaná. Klasický uhličitan v terapeutických koncentráciách predstavuje inú dávku a riziká (obličky, štítna žľaza) a orotát je iná soľ a jeho kinetika/bezpečnosť pri dlhodobom užívaní u staršej populácie nebola klinicky študovaná.

Obmedzenia a čo bude ďalej

• Ide o štúdiu na myšiach + sekvenovanie jadra myši; podobné zistenia je potrebné potvrdiť u ľudí.
• Autori starostlivo vybrali dávky a liečebné režimy. Nemožno ich preniesť „tak, ako sú“, do klinických skúseností: je potrebná fáza I–III, prísne monitorovanie bezpečnosti (elektrolyty, obličky, štítna žľaza) a biomarkery distribúcie lítia v mozgu.
• Zaujímavé otázky do budúcnosti:
  • Je možné monitorovať „lítium v mozgu“ neinvazívne?
  • Funguje tento prístup už aj pri miernej kognitívnej poruche?
  • Pomáha to aj pri iných „amyloidných“ stavoch alebo pri posttraumatických zmenách mikroglie?
  • Existujú genetické/metabolické faktory, ktoré ovplyvňujú homeostázu lítia?

Záver

Práca jemne posúva smerom k myšlienke: nielen amyloid a tau, ale aj mikroskopické posuny v elementárnom zložení mozgu (lítium!) môžu významne zmeniť trajektóriu ochorenia. A ak je možné obnoviť „správne“ lítiové pozadie meraným a bezpečným spôsobom – najmä so soľami, ktoré sa nelepia na plaky – mohlo by sa to zmeniť na novú triedu prevencie a terapie Alzheimerovej choroby. Zatiaľ je to krásny, overený príbeh na zvieratách – ale dostatočne silný na to, aby sa dostal aj k ľuďom.