Nová molekulárna technológia sa zameriava na nádory a „umlčuje“ dva ťažko liečiteľné onkogény

Výskumníci z Linebergerovho komplexného onkologického centra Univerzity v Severnej Karolíne vyvinuli molekulu „dva v jednom“, ktorá dokáže súčasne deaktivovať dva extrémne ťažko liečiteľné rakovinové gény, KRAS a MYC, a priamo doručiť lieky do nádorov, ktoré tieto gény exprimujú. Tento pokrok je obzvlášť sľubný pre liečbu historicky ťažko liečiteľných druhov rakoviny.

Nová technológia zahŕňa unikátne zloženie molekúl inverznej RNA interferencie (RNAi), ktoré preukázali pozoruhodnú schopnosť ko-silenciovať mutovaný KRAS a nadmerne exprimovaný MYC. RNA interferencia je bunkový proces, pri ktorom malé interferujúce RNA (siRNA) selektívne vypínajú alebo „umlčujú“ mutované gény. Ko-silencing viedlo až k 40-násobnému zlepšeniu inhibície životaschopnosti rakovinových buniek v porovnaní s použitím jednotlivých siRNA.

Laboratórne výsledky boli publikované v časopise Journal of Clinical Investigation.

„Súčasné zacielenie na dva onkogény je podobné útoku na dve Achillove päty rakoviny naraz, čo má obrovský potenciál,“ povedal Chad W. Pecot, MD, zodpovedajúci autor článku a profesor medicíny na Lekárskej fakulte UNC. „Naša inverzná molekula predstavuje dôkaz konceptu dvojitého umlčania KRAS a MYC pri rakovine a je inovatívnou molekulárnou stratégiou pre spoločné zacielenie nielen na tieto dva gény, ale na akékoľvek dva gény podľa vášho výberu, čo je veľmi sľubné.“

Mutované gény KRAS a MYC môžu spoločne podporovať a udržiavať agresívnu progresiu nádoru prostredníctvom viacerých mechanizmov, vrátane stimulácie zápalu, aktivácie dráh prežitia rakovinových buniek a potlačenia bunkovej smrti.

Mutácie KRAS sú prítomné v takmer 25 % všetkých ľudských malignít a sú bežné pri niektorých z najbežnejších druhov rakoviny. MYC sa tiež považuje za kľúčový onkogén a je dysfunkčný v približne 50 – 70 % prípadov rakoviny. Niekoľko štúdií ukázalo, že inaktivácia MYC významne potláča progresiu nádoru, čo z neho robí veľmi atraktívny terapeutický cieľ.

„Zdá sa, že MYC je takmer rovnako dôležitý ako KRAS, no neexistujú žiadne úspešné lieky zamerané na MYC,“ povedal Pecot, spoluvedúci programu Lineberger Cancer Therapy Program a riaditeľ Centra pre objavovanie RNA na UNC. „Naša štúdia je jednou z prvých, ktorá podrobne charakterizuje terapeutické dôsledky súčasného zacielenia na oba gény. Vytvorili sme tiež prvú molekulu „dva v jednom“, ktorá dokáže umlčať KRAS aj MYC.“

Keďže väčšina druhov rakoviny sa na prežitie spolieha na viacero genetických mutácií alebo faktorov, táto technológia je obzvlášť cenná na súčasné zacielenie na dva kľúčové faktory. Má mimoriadny potenciál, keď sú oba ciele, ako napríklad MYC a KRAS, kľúčové pre schopnosť rakovinovej bunky prežiť, ale historicky bolo ťažké ich zacieliť liekmi. Pecot poznamenal, že jedinečné konštrukčné prvky umožňujú už teraz uvažovať o súčasnom umlčaní troch cieľov. „Možnosti sú nekonečné,“ hovorí.

Tento objav nadväzuje na súvisiaci výsledok z Pecotovho laboratória, publikovaný v júni v časopise Cancer Cell, ktorý opisuje mechanizmus zacielenia lieku na špecifický variant KRAS, známy ako KRAS G12V. Pecot a jeho kolegovia teraz vyvinuli molekulu RNAi, ktorá dokáže potlačiť všetky mutácie KRAS nachádzajúce sa v rakovine.

Hoci je tento širší prístup menej špecifický ako predchádzajúca metóda zameraná na KRAS G12V, má potenciál liečiť oveľa väčšiu skupinu pacientov vrátane pacientov s najčastejšími mutáciami KRAS, ktoré sa vyskytujú pri rakovine pľúc, hrubého čreva a pankreasu. Podľa Americkej onkologickej spoločnosti budú tieto druhy rakoviny tento rok v USA spolu tvoriť takmer pol milióna nových prípadov.

„Celkovo je to ďalší skvelý príklad RNA terapií vyvíjaných na UNC prostredníctvom Centra pre objavovanie RNA,“ povedal Pecot. „Tento pokrok by mohol priniesť skutočnú nádej pacientom s rakovinou súvisiacou s KRAS.“