Transplantácia mladej kostnej drene môže zvrátiť príznaky Alzheimerovej choroby

V nedávnej štúdii publikovanej v časopise Science Advances tím čínskych výskumníkov použil myšie modely na preskúmanie možnosti omladenia imunitného systému prostredníctvom transplantácie kostnej drene od mladých myší s cieľom spomaliť starnutie imunitného systému a potenciálne to využiť ako terapeutickú stratégiu proti Alzheimerovej chorobe.

Stále viac štúdií poukazuje na úlohu dysfunkcie imunitného systému v patogenéze Alzheimerovej choroby. Bolo pozorované, že približne 50 % génov spojených s Alzheimerovou chorobou, ako napríklad BIN1 (kódujúci adaptorový proteín 1), CD33 (kódujúci myeloidný povrchový antigén) a receptor exprimovaný na myeloidných bunkách 2 (TREM2), sa podieľa na procesoch imunitného systému.

Pokles imunitných funkcií súvisiaci s vekom vedie k zníženej produkcii imunitných buniek, zníženej diverzite imunitného repertoáru a akumulácii dysfunkčných imunitných buniek, čo je jav známy ako imunitná senescencia. Predpokladá sa, že imunitná senescencia je hnacou silou systémového starnutia vrátane starnutia mozgu a zvyšuje náchylnosť na degeneratívne ochorenia súvisiace s vekom, ako je Alzheimerova choroba. Preto je možné, že omladenie imunitných buniek môže mať pozitívny vplyv na spomalenie progresie Alzheimerovej choroby.

V súčasnej štúdii výskumníci použili deväťmesačné transgénne myši s Alzheimerovou chorobou a transplantovali im kostnú dreň z mladších (dvojmesačných) myší s Alzheimerovou chorobou. V kontrolnej skupine bola myšiam transplantovaná kostná dreň z podobných deväťmesačných myší.

Výskumníci predpokladali, že hematopoetické kmeňové bunky, ktoré dávajú vznik periférnym imunitným bunkám, v kostnej dreni mladých myší by mohli omladiť senescentné imunitné bunky a poskytnúť potenciálnu terapeutickú stratégiu proti Alzheimerovej chorobe. Periférne krvné mononukleárne bunky (PBMC) boli charakterizované s cieľom určiť zmeny v génovej expresii periférnych imunitných buniek.

Štúdie ukazujú, že periférne lymfohematopoetické bunky sa zotavujú približne tri týždne po transplantácii kostnej drene. Vedci preto predpokladali, že účinky proti Alzheimerovej chorobe sa prejavia po troch týždňoch, a na posúdenie funkcie mozgu vykonali behaviorálne testy, ako napríklad test Y-bludiska a testy otvoreného poľa.

S cieľom posúdiť vplyv starej a mladej kostnej drene na zloženie imunitných buniek u myší boli analyzované PBMC. Boli stanovené podiely B buniek, T pomocných buniek, cytotoxických T buniek, monocytov, makrofágov, dendritických buniek, neutrofilov, bazofilov a prirodzených zabíjačských buniek.

Okrem toho sa vykonali testy, ako je fagocytóza amyloidného β a fagocytóza bunkového odpadu, na vyhodnotenie funkcie monocytov. Rezy mozgu z usmrtených myší boli zafarbené na imunochemickú analýzu a imunohistochemické testy. Rezy mozgu boli zafarbené na plaky amyloidného β a neurodegeneráciu na základe neuronálnej apoptózy a straty a degenerácie neuritov.

Rezy mozgu boli tiež použité na analýzu objemu mozgu a Western blotting na stanovenie amyloidu β a celkového prekurzorového proteínu amyloidu. Zápalové faktory, ako je interleukín-10, interferón-γ a faktor nekrózy nádorov-α, boli hodnotené pomocou enzýmovej imunoanalýzy.

Celková ribonukleová kyselina (RNA) extrahovaná z monocytov bola použitá na kvantitatívnu reverznú transkripčnú polymerázovú reťazovú reakciu (qRT-PCR), zatiaľ čo mikroglie boli použité na sekvenovanie objemovej RNA. Plazmatický proteóm bol navyše hodnotený pomocou kvapalinovej chromatografie v tandeme hmotnostnej spektrometrie.

Dáta RNA-seq z jednotlivých buniek boli analyzované na identifikáciu bunkového typu a diferenciálnu génovú expresiu, analýzu regulačnej siete transkripčných faktorov, hodnotenie bunkovej komunikácie a obohatenie dráhy.

Štúdia zistila, že transplantácia kostnej drene u mladých jedincov významne znížila neurodegeneráciu, záťaž amyloidnými plakmi a neurozápal a zlepšila behaviorálne deficity pozorované u starších myších modelov s Alzheimerovou chorobou. Zvýšený klírens amyloidného β tiež prispel k zlepšeniu mozgovej amyloidózy.

Údaje zo sekvenovania RNA jednotlivých buniek naznačili, že expresia rôznych génov spojených s Alzheimerovou chorobou a starnutím sa po transplantácii kostnej drene u mladých ľudí obnovila v rôznych typoch imunitných buniek. Okrem toho boli hladiny sekrečných proteínov súvisiacich so starnutím v krvnom obehu po transplantácii kostnej drene nižšie.

Výskumníci zistili, že spomedzi diferencovane exprimovaných génov spojených so starnutím vykazovali gény rizika Alzheimerovej choroby najvyššiu expresiu v monocytoch. Keďže cirkulujúce monocyty dokážu odstraňovať amyloid β, vekom súvisiace poškodenie fagocytózy amyloid β monocytmi môže urýchliť tvorbu plakov. Preto omladenie monocytov spolu s ďalšími imunitnými bunkami prostredníctvom transplantácie mladej kostnej drene predstavuje sľubnú terapeutickú stratégiu.

Záverom možno povedať, že výsledky štúdie podporujú účinnosť transplantácie mladej kostnej drene pri omladení senescentných imunitných buniek, čo viedlo k zníženiu neurodegenerácie v myšom modeli Alzheimerovej choroby. Zlepšená funkcia monocytov viedla k zvýšenému klírensu amyloidu β a zníženiu neurozápalu.

Po transplantácii kostnej drene od mladých myší sa tiež zlepšili behaviorálne deficity pozorované u starnúceho myšieho modelu Alzheimerovej choroby. Tieto výsledky spoločne naznačujú, že transplantácia kostnej drene u mladých myší je sľubnou stratégiou liečby Alzheimerovej choroby.