Vedci prehodnotili molekulárne mechanizmy Parkinsonovej choroby

Bielkovina synukleín, zodpovedná za tvorbu amyloidných usadenín pri Parkinsonovej chorobe, existuje v zdravých bunkách v polymérnej forme a na to, aby sa vytvorili toxické amyloidné usadeniny, musí najprv opustiť normálne proteínové komplexy.

Neurodegeneratívne ochorenia sú zvyčajne spojené s tvorbou amyloidov – usadenín nesprávne zložených bielkovín v nervových bunkách. Správne fungovanie molekuly bielkoviny závisí výlučne od jej priestorového usporiadania, čiže zloženia, a poruchy v trojrozmernej štruktúre bielkoviny zvyčajne vedú k ochoreniam rôznej závažnosti. Odlišný spôsob skladania môže viesť k vzájomnému „zlepeniu“ molekúl bielkovín a tvorbe sedimentu, amyloidných vlákien, ktoré v konečnom dôsledku bunku zničia.

Pri Parkinsonovej chorobe pozostávajú amyloidné usadeniny v neurónoch nazývané Lewyho telieska prevažne z proteínu alfa-synukleínu. Dlho sa verilo, že alfa-synukleín existuje v zdravých neurónoch vo vysoko rozpustnej monomérnej forme, ale keď je jeho 3D štruktúra narušená (napríklad mutáciou), jeho molekuly začnú nekontrolovateľne oligomerizovať – zlepovať sa do komplexov a tvoriť amyloidné usadeniny.

Výskumníci z nemocnice Brigham and Women's Hospital v Bostone a z Harvard Medical School tvrdia, že ide o dlhodobý omyl. Veria, že zdravé bunky neobsahujú jednotlivé molekuly synukleínu, ale skôr veľké komplexy, ktoré sú napriek tomu vysoko rozpustné. V tomto stave je proteín chránený pred nekontrolovanou samoadhéziou a precipitáciou.

Ako sa synukleínu podarilo tak dlho oklamať vedeckú komunitu? Ako píšu autori v časopise Nature, vedci si za to môžu v istom zmysle sami. Synukleín bol dlho ošetrovaný extrémne drsnými metódami: jednou z jeho charakteristických vlastností je odolnosť voči tepelnej denaturácii a chemickým detergentom. Nezráža sa ani nezráža, a to ani pri varení. (A každý vie, čo sa stane s bielkovinami pri varení – stačí uvariť vajíčko.) Hlavne kvôli tomu všetci verili, že v živej bunke existuje ako vysoko rozpustné jednotlivé molekuly, ktoré nie je také ľahké oligomerizovať a zrážať. Z čisto technických dôvodov bolo jednoduchšie ho izolovať z buniek za drsných podmienok, a preto sa vždy pozoroval ako jednotlivé monomérne molekuly, pretože medzimolekulové interakcie boli narušené. Keď sa však vedci pokúsili extrahovať proteín z biologického materiálu pomocou šetrnejších metód, zistili, že v zdravej bunke synukleín existuje ako tetraméry, teda štyri molekuly proteínu spojené dohromady.

Je tiež dôležité, že výskumníci na izoláciu a štúdium synukleínu použili ľudskú krv a nervové bunky, a nie baktérie na získanie proteínu. Experimenty ukázali, že proteín v tetramérnej forme je veľmi odolný voči agregácii a precipitácii: počas celého experimentu, ktorý trval 10 dní, tetraméry synukleínu nevykazovali tendenciu tvoriť nič amyloidne. Naopak, monoméry synukleínu začali už po niekoľkých dňoch tvoriť charakteristické zhluky, ktoré sa do konca experimentu sformovali do skutočných amyloidných vlákien.

Vedci preto dospeli k záveru, že na precipitáciu musí synukleín najprv monomerizovať a zanechať tetramérne komplexy. To znamená, že je potrebné prehodnotiť bežné metódy liečby používané pri Parkinsonovej chorobe. Ak sa predtým všetko úsilie zameriavalo na zabránenie polymerizácie synukleínu, potom vzhľadom na získané výsledky je potrebné konať presne naopak: udržiavať proteín v „zdravom“ polymérnom stave a zabrániť molekulám opustiť tetramérne komplexy, aby nemali šancu náhodne sa zlepiť a vytvoriť notoricky známe amyloidné usadeniny.

[ 1 ], [ 2 ]