Ako nikotínamid a zelený čaj „spúšťajú“ samočistenie pri Alzheimerovej chorobe

Vedci z GeroScience Institute (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer a kolegovia) zistili, že nedostatok guanozíntrifosfátu (GTP) v starnúcich neurónoch narúša odstraňovanie toxických β-amyloidných plakov a kombinácia nikotínamidu a polyfenolu EGCG zo zeleného čaju obnovuje zásoby GTP, „resetuje“ endocytózu a autofágiu a chráni bunky pred smrťou. Štúdia je publikovaná v časopise GeroScience.

Prečo je to dôležité?

Pri Alzheimerovej chorobe (AD) sa v mozgu hromadia agregáty β-amyloidu (Aβ), ktoré narúšajú synapsie a vedú k neuronálnej smrti. Doteraz sa väčšina terapeutických snáh zameriavala na priame zničenie Aβ alebo na ochranu neurónov pred jeho pridruženými toxickými účinkami. Nová práca otvára alternatívnu cestu: úpravu energetickej rovnováhy neurónov s cieľom obnoviť ich schopnosť samočistenia.

Nedostatok GTP inhibuje klírens

• Úloha GTP: Okrem ATP je GTP potrebný pre funkciu GTP-aktívnych GTPáz (napr. Rab7, Arl8b), ktoré regulujú intracelulárny transport a fago-/endocytózu.
• Zmeny súvisiace s vekom: S pribúdajúcim vekom a v transgénnom myšom modeli 3×Tg-AD klesajú zásoby voľného GTP v neurónoch hipokampu, čo narúša funkciu Rab7 a Arl8b a blokuje autofágický tok.

Laboratórny výskum

1. Senzor GEVAL: Pomocou geneticky naprogramovaného senzora GEVAL výskumníci merali hladiny GTP/GDP v živých neurónoch v reálnom čase. V starých bunkách bol pomer GTP/GDP o 40 – 50 % nižší ako v mladých bunkách.

2. Modulácia fago- a endocytózy:

   • Rapamycín (stimulátor autofágie) neočakávane ďalej znížil GTP, čím zhoršil energetickú krízu a urýchlil bunkovú smrť.

   • Bafilomycín (inhibítor lyzozomálnej fúzie) zvýšil GTP, ale blokoval jeho klírens, čo tiež poškodilo neuróny.

3. Návrat k mladosti s pomocou molekúl:

• Inkubácia starnúcich neurónov počas 16 hodín s 2 mM nikotínamidom (prekurzor NAD⁺) a 2 µM EGCG zo zeleného čaju obnovila hladiny GTP na úroveň mladých buniek.
• To viedlo k aktivácii endocytózy sprostredkovanej Rab7 a autofágie závislej od Arl8b, čo malo za následok:
  • Významné odstránenie intracelulárnych agregátov Aβ,
  • Zlepšenie prežitia neurónov o 30 – 40 %,
  • Zníženie markerov oxidačného stresu (nitrátácia bielkovín).

Citáty autorov

„Ukázali sme, že deficit GTP v neurónoch súvisiaci s vekom nie je nezvratnou súčasťou starnutia, ale liečiteľným cieľom. Jeho obnova doslova „reštartuje“ fagocytózu a endocytózu, čo umožňuje bunkám zbaviť sa toxínov samy,“ komentuje vedúci štúdie Dr. Ricardo Santana.

„EGCG a nikotínamid sa už používajú v klinickej praxi a teraz je jasné, ako ich kombinácia môže priamo ovplyvniť neuronálnu proteostázu a potenciálne spomaliť alebo dokonca zvrátiť progresiu Alzheimerovej choroby,“ dodáva spoluautor profesor James McWhirt.

Autori zdôrazňujú najmä tri kľúčové body:

1. Nedostatok GTP ako reverzibilný cieľ
   „Zdá sa, že skoré štádiá Alzheimerovej choroby sú charakterizované skôr funkčným deficitom energie GTP než úplnou smrťou neurónov,“ poznamenáva Dr. Ricardo Santana. „Obnovením GTP v podstate „resetujeme“ bunkové samočistiace mechanizmy a dávame neurónom šancu na prežitie.“

2. Synergia nikotínamidu a EGCG
   „Nikotínamid sa podieľa na regenerácii NAD⁺ a nepriamo podporuje biosyntézu GTP, zatiaľ čo EGCG aktivuje antioxidačné dráhy prostredníctvom Nrf2,“ vysvetľuje profesor James McWhirt. „Ich kombinácia mala prekvapivo silný účinok na obnovenie autofágie a endocytózy.“

3. Rýchla cesta do klinickej praxe
   „Obe zložky sa už klinicky používajú a majú priaznivý bezpečnostný profil,“ dodáva Dr. Grant Brewer. „To otvára reálnu možnosť testovania u pacientov s včasnými príznakmi, aby sme potvrdili naše predbežné zistenia a rýchlo prešli na liečbu.“

Perspektívy klinického využitia

• Dostupné zložky: Nikotínamid a EGCG sú uvedené ako bezpečné potravinárske prísady, čo uľahčuje prechod na klinické skúšky.
• Skúšobný program: Vedci plánujú pilotné štúdie u pacientov v počiatočných štádiách Alzheimerovej choroby s cieľom vyhodnotiť dávkovanie, trvanie liečby a znášanlivosť.
• Nové terapeutické ciele: Obnovenie neuronálnej GTP energie môže dopĺňať existujúce prístupy zamerané na patológiu Aβ a tau proteínov a vytvárať komplexné liečebné stratégie.

Záver: Táto štúdia identifikuje deficit GTP-energie ako kľúčovú reverzibilnú príčinu akumulácie toxických proteínov a navrhuje molekulárny „kľúč“ – kombináciu nikotínamidu a EGCG – na obnovenie neuronálneho samočistenia a ochranu pred neurodegeneráciou.