Ako sa telo učí obchádzať agresívne lieky proti rakovine

Existujú lieky (napríklad alovudín), ktoré sa vkladajú do DNA počas jej kopírovania a ukončia ho: reťazec sa preruší, bunka sa nemôže normálne deliť – to je užitočné proti vírusom a rakovine. Niektorým bunkám sa však podarí prežiť. Nový článok publikovaný v časopise Nucleic Acids Research vysvetľuje ako: enzým FEN1 pomáha „vyčistiť trosky“ a proteín 53BP1 naopak niekedy všetko blokuje páskou a bráni oprave. Rovnováha medzi nimi rozhoduje o tom, či sa bunka zlomí alebo sa vykrúti.

Pozadie

Aké druhy liekov a prečo sú potrebné? Existujú lieky, ktoré sa zabudujú do DNA počas jej kopírovania a „uzatvoria“ reťazec – preruší sa, bunka sa nemôže deliť. To je užitočné proti vírusom a niektorým nádorom. Príkladom je alovudín.

Kde je problém? Dva problémy naraz:

1. niektoré normálne bunky trpia - vedľajšie účinky;
2. niektoré rakovinové bunky sa naučia prežiť takéto lieky – ich účinnosť klesá. Prečo sa to deje, nie je úplne jasné.

Ako sa DNA kopíruje vo všeobecnosti. Predstavte si, že kladiete cestu: jeden prúd ide v súvislom páse (vedúci reťazec), druhý v krátkych kúskoch (zaostávajúci reťazec). Tieto kúsky – „Okazakiho fragmenty“ – je potrebné starostlivo narezať a zlepiť. To sa robí pomocou enzýmu FEN1 – akýsi „orezávač hrán“ – bez neho sú spoje krivé a lámu sa.

Kto bije poplach? Proteín 53BP1 je „núdzová služba“ DNA: hneď ako sa niekde vyskytne poškodenie, beží tam, umiestni varovné „pásky“ a zapne signály opravy. S mierou je to dobré, ale ak je „pások“ priveľa, práca sa zastaví – cesta sa nedá dokončiť.

Čo nebolo jasné pred touto štúdiou

• Prečo je oneskorený reťazec (s jeho čiastkovou zostavou) taký zraniteľný, keď je vystavený „potratovým“ liekom?
• Môže FEN1 pomôcť bunke „vyčistiť sa“ a ísť ďalej, aj keď je takýto liek súčasťou reťazca?
• A nezasahuje nadmerná hladina 53BP1 do tohto procesu a nemení bežné zabezpečenie perimetra na dopravnú zápchu?

Prečo sa autori pustili do tohto diela?

Otestujte si jednoduchú myšlienku: rovnováha medzi FEN1 a 53BP1 rozhoduje o tom, či bunka prežije úder do svojej DNA. Ak sa FEN1 podarí orezať a zlepiť fragmenty a 53BP1 nie je spokojná s „blokádou cesty“, bunka pokračuje v kopírovaní a prežije; ak nie, poškodenie sa zväčšuje a bunka zomrie.

Prečo je toto ďalej dôležité?

Po pochopení toho, kto a ako chráni bunku pred „fragmentárnymi“ liekmi, je možné:

• vybrať kombinácie (zosilniť účinok tam, kde je nádor príliš „šikovne opravený“);
• vyhľadávanie biomarkerov (predpovedať odpoveď a vedľajšie účinky na základe správania hladiny FEN1/53BP1);
• urobiť terapiu presnejšou a bezpečnejšou.

Jednoduchá metafora

Predstavte si kopírovanie DNA ako dlažbu, ktorá kladie novú cestu.

• Alovudín je ako tehla na asfaltovom páse: valček po ňom prejde a ďalej už nemôže, povrch sa rozpadne.
• FEN1 je tím upratovacích pracovníkov: odrežú prebytočné „chlopne“ a pripravia okraje, aby cestári mohli konečne rovnomerne položiť asfalt.
• 53BP1 - Záchranná služba s ochrannou páskou: vidí problém a nalepí pásku tak, aby sa ho „nikto nedotkol“. Niekedy je to užitočné, ale ak je pásky priveľa, oprava sa úplne zastaví.

Čo vedci ukázali

• Keď bol FEN1 vypnutý, bunky sa stali precitlivenými na alovudín: došlo k veľkému poškodeniu DNA, spomaleniu kopírovania a zníženiu prežitia. Bez „čistiaceho tímu“ sa trosky nedajú odstrániť.
• Ak sa z tých istých buniek odstráni aj 53BP1, situácia sa čiastočne normalizuje: „páska“ sa odstráni, opravári môžu opäť pracovať a bunka liek lepšie toleruje.
• Hlavný problém sa vyskytuje v oblastiach, kde sa DNA kopíruje v kusoch (tzv. „Okazakiho fragmenty“). Tam je obzvlášť dôležité rýchle orezávanie a „lepenie“ – práca FEN1. A 53BP1, ak je ho priveľa, tento proces narúša.

Preklad z biológie do každodenného života: FEN1 pomáha „vyčistiť“ a pokračovať v oprave plátna, aj keď sa narazí na „tehlu“ (alovudín). 53BP1 v rozumných medziach - ochrana perimetra, ale pri nadmernom množstve sa mení na dopravnú zápchu.

Prečo by to mali vedieť lekári a farmakológovia?

• Kombinácie liekov. Ak sa nádor naučil tolerovať „fragmentárne“ lieky, môže tak urobiť na úkor FEN1. Potom má zmysel dvojitý úder: fragmentovať DNA + zasahovať do čistenia (cieliť na FEN1). Toto je stále nápad na výskum, ale už s jasným mechanizmom.
• Kto z toho bude mať úžitok a kto nie. Hladiny FEN1 a správanie 53BP1 možno považovať za biomarkery: sú lepšími prediktormi odpovede a vedľajších účinkov.
• Bezpečnosť: Pochopenie dráhy FEN1 ↔ 53BP1 by teoreticky mohlo znížiť toxicitu pre zdravé bunky úpravou dávok a schém.

Je dôležité nepreceňovať

Išlo o bunkové modely, nie klinické štúdie. Mechanizmus chápeme, ale zatiaľ nevieme, ako najlepšie a bezpečne zasiahnuť u pacientov. Sú potrebné štúdie na ľudskom tkanive a s inými liekmi v rovnakej triede.

Záver

Lieky, ktoré rozkladajú DNA, sú silným nástrojom. Výsledok však závisí od postupu po nehode. Ak si „čistič“ FEN1 poradí a „núdzová páska“ 53BP1 nezabráni oprave, bunka úder prežije. Ak nie, rozpadne sa. Po pochopení tohto dialógu medzi týmito dvoma proteínmi vedci získavajú nové nápady, ako zvýšiť protirakovinový účinok a zároveň znížiť škody.