Bol objavený nový proteín, ktorý sa stane terčom liečby cukrovky

Na základnej úrovni je diabetes ochorenie spôsobené stresom. Mikroskopický stres, spôsobujúci zápal a zablokovanie produkcie inzulínového pankreasu a systémový stres v dôsledku straty hormónu regulujúceho hladinu cukru v krvi. Vedci z University of California v San Franciscu (University of California, San Francisco, UCSF) objavil molekulu, ktorá hrá kľúčovú úlohu pri zvýšení napätia v skorých štádiách cukrovky - bielkoviny TXNIP (thioredoxin-interagujúce proteín). Táto molekula stimuluje vývoj zápalového procesu vedúceho k smrti buniek pankreasu, ktoré produkujú inzulín.

Výsledky štúdie sú publikované v časopise Cell Metabolism paralelne s prácou vedcov na Washingtonskej univerzite v St. Louis (Washington University v St. Louis).

Táto štúdia môže byť nazývaná plánom vývoja nových liekov, ktorých mechanizmom účinku bude blokovanie účinkov TXNIP a prevencia alebo suspenzia vývoja zápalového procesu so zvýšeným obsahom bielkovín. Vedci pracujúci v tejto oblasti sa domnievajú, že táto stratégia môže byť prínosom pre pacientov v najskoršom štádiu ochorenia, keď sa diabetes začína rozvíjať alebo sa má v blízkej budúcnosti rozvíjať (toto obdobie sa nazýva "medové týždne").

Početné klinické štúdie preukázali, že zmeny v stravovaní a iné prístupy môžu oddialiť nástup cukrovky u niektorých ľudí, a dokonca zabrániť jeho vývoj v iných krajinách. Hlavným cieľom tejto štúdie - nájsť spôsob, ako predĺžiť "medové týždne" na dobu neurčitú, vysvetľuje jej riaditeľ Feroz Papa (Feroz Papa), MD, PhD, profesor medicíny na UCSF a výskumný pracovník na UCSF Diabetes Center (UCSF Diabetes Center) a California Institute pre kvantitatívne Biosciences (Kalifornský inštitút pre kvantitatívne biologické vedy).

Základom cukrovky je narušenie funkcie špecializovaných buniek pankreasu - beta buniek, hormónov produkujúcich inzulín, regulujúcich hladinu cukru v krvi. Jedna beta bunka môže syntetizovať jeden milión molekúl inzulínu za minútu. To znamená, že okolo miliardy beta buniek zdravého pankreasu vytvára viac molekúl inzulínu ročne ako zrná piesku na akejkoľvek pláži a na ľubovoľnej púšti na svete. Ak zomierajú beta bunky, pankreas nemôže produkovať dostatok inzulínu a telo nedokáže udržať správnu hladinu cukru v krvi. To je presne to, čo sa deje s diabetom.

Štúdie uskutočnené v posledných rokoch umožnili Dr. Popeovi a jeho kolegom dospieť k záveru, že stres endoplazmatického retikula (ER) je základom pre deštrukciu beta buniek a diabetes.

Endoplazmatické retikulum je prítomné v ktorejkoľvek bunke a jej membránovo zakryté štruktúry sú zreteľne viditeľné pod mikroskopom. Vo všetkých bunkách hrá ER významnú úlohu, pomáha pri spracovaní a koagulácii proteínov syntetizovaných týmito bunkami. Ale pre beta-bunky je táto štruktúra mimoriadne dôležitá vďaka svojej špecializovanej funkcii - sekrécii inzulínu.

Akumulácia v endoplazmatickom retikule (ER) sa nevratne vysokým úrovniam neusporiadaných proteínov spôsobiť hyperaktivací intracelulárnych signálnych dráh, tzv reakciu na neusporiadaných proteínov (reakcia rozloženom proteín, UPR), ktorého účelom je umožniť program apoptózy. Vedci zistili, že proteín TXNIP je dôležitým uzlom v "terminálu ako odpoveď na neusporiadaných proteínov." Proteín TXNIP rýchlo indukovanej IRE1α, bifunkčné kináza / endoribonuclease (RNáza) ER. Hyperaktívny IRE1α proteín zvyšuje stabilitu mRNA TXNIP znížením úrovne destabilizujúci TXNIP microRNA MIR-17. Na druhej strane, zvýšená hladina proteínu TXNIP aktivuje inflamasomu NLRP3, čo spôsobuje štiepenie prokaspázu-1 a sekrécie interleukínu 1B (IL-1) myši Akita odstránenie txnip gén znižuje smrti pankreatických p-buniek v priebehu stresu ER a potláča diabetes v dôsledku nesprávnej zavádzania proinzulínu , A konečne, malomolekulární inhibítory RNázy IRE1α inhibujú syntézu TXNIP, blokujú sekréciu IL-1B. To znamená, že dráha IRE1α-TXNIP terminál použitý v reakcii na neusporiadaných proteínov stimulovať aseptické zápal a programovanej bunkovej smrti a môže byť cieľom pre vývoj účinných liečiv pre liečenie degeneratívnych ochorení buniek.

Ak akceptujete beta-bunku pre miniatúrnu továreň, ER sa môže nazvať prepravný sklad - miesto, kde je finálny produkt krásne zabalený, dodávaný s adresnými štítkami a odoslaný do cieľa.

Endoplazmatický retikulum zdravých buniek je podobný dobre organizovanému skladu: tovar je rýchlo spracovaný, balený a odoslaný. A ER v stave stresu pripomína ruiny s voľným nezabaleným nákladom všade. Čím dlhšie to pretrváva, tým viac padne všetko do rozkladu a telo rieši tento problém radikálne: spaľuje továreň na zem takmer a zatvára sklad.

Z vedeckého hľadiska bunka iniciuje to, čo je známe ako "reakcia na rozvinuté proteíny" v ER. Tento proces aktivuje zápal sprostredkovaný proteínom interleukínu-1 (IL-1) a nakoniec obsahuje bunkovú smrť naprogramovanú programom apoptózy.

Na celom tele, takáto strata nie je taká hrozná: okolo päť miliárd beta buniek v pankrease, väčšina ľudí si môže dovoliť luxus stratiť malý počet z nich. Problémom je, že veľmi veľký počet ľudí napája príliš veľa "skladov".

"Pankreas nemá takú veľkú rezervu - ak tieto bunky začnú zomierať, zvyšné musia pracovať" za dve, "vysvetľuje doktorka Papa. V určitom bode zlomeniny sa rovnováha rozpadá a vzniká cukrovka.

Uznávajúc dôležitosť zápalového procesu pri rozvoji cukrovky, niekoľko farmaceutických spoločností už uskutočňuje klinické skúšky nových liekov, ktorých cieľom je proteín interleukín-1.

Vo svojej práci Dr Pope a jeho kolegovia zdôrazniť úlohu doterajší podceňovaný hráč kľúčom v tomto procese - TXNIP bielkovín - ako nové cieľové liekov: TXNIP sa podieľa na iniciácii deštruktívne stres ER reakciu na neusporiadaných proteínov, zápalu a bunkovej smrti.

Výskumníci zistili, že na začiatku tohto procesu IRE1 proteín indukuje TXNIP, ktorý priamo vedie k syntéze IL-1 a zápalu. Odstránenie TXNIP z rovnice chráni bunky pred smrťou. Keď sa myši bez TXNIP prekrížia so zvieratami náchylnými na rozvoj diabetu, potomci sú úplne imúnni tejto chorobe, pretože ich beta-bunky produkujúce inzulín sú schopné prežiť.

Podľa Dr. Papa môže inhibícia TXNIP u ľudí chrániť svoje beta bunky, pravdepodobne oneskorením nástupu cukrovky - myšlienku, ktorú teraz treba rozvinúť a nakoniec testovať v klinických štúdiách.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]