Objavenie nového proteínu ako cieľa pre liečbu cukrovky

V podstate je cukrovka ochorenie spôsobené stresom. Mikroskopickým stresom, ktorý spôsobuje zápal a blokuje produkciu inzulínu v pankrease, a systémovým stresom v dôsledku straty hormónu, ktorý reguluje hladinu cukru v krvi. Vedci z Kalifornskej univerzity v San Franciscu (UCSF) objavili molekulu, ktorá hrá kľúčovú úlohu pri zosilňovaní stresu v najskorších štádiách cukrovky: TXNIP (proteín interagujúci s tioredoxínom). Táto molekula stimuluje zápal, čo vedie k smrti buniek produkujúcich inzulín v pankrease.

Výsledky štúdie boli publikované v časopise Cell Metabolism, súbežne s prácou vedcov z Washingtonskej univerzity v St. Louis.

Štúdia by sa mohla považovať za plán pre vývoj nových liekov, ktoré fungujú tak, že blokujú účinky TXNIP a tým zabraňujú alebo zastavujú zápal, ktorý podporuje. Vedci pracujúci v tejto oblasti sa domnievajú, že táto stratégia by mohla byť prospešná pre pacientov v ranom štádiu ochorenia, keď sa cukrovka len začína rozvíjať alebo sa chystá rozvíjať (obdobie známe ako „medové týždne“).

Početné klinické štúdie ukázali, že zmeny v stravovaní a iné prístupy môžu u niektorých ľudí oddialiť nástup cukrovky a u iných jej dokonca zabrániť. Hlavným cieľom tejto štúdie je nájsť spôsob, ako predĺžiť obdobie medových týždňov na neurčito, hovorí vedúci štúdie Feroz Papa, MD, PhD, docent medicíny na UCSF a vedecký pracovník v Diabetes Center UCSF a California Institute for Quantitative Biosciences.

Cukrovka je spôsobená poruchou špecializovaných buniek v pankrease nazývaných beta bunky, ktoré produkujú hormón inzulín, ktorý reguluje hladinu cukru v krvi. Jedna beta bunka dokáže syntetizovať milión molekúl inzulínu za minútu. To znamená, že približne miliarda beta buniek v zdravom pankrease vytvorí ročne viac molekúl inzulínu, ako je zrniek piesku na ktorejkoľvek pláži alebo v ktorejkoľvek púšti na svete. Ak beta bunky odumrú, pankreas nie je schopný produkovať dostatok inzulínu a telo nedokáže udržiavať správnu hladinu cukru v krvi. Presne to sa deje pri cukrovke.

Výskum uskutočnený v posledných rokoch viedol Dr. Papa a jeho kolegov k záveru, že stres endoplazmatického retikula (ER) je základom deštrukcie beta buniek a cukrovky.

Endoplazmatické retikulum je prítomné v každej bunke a jeho membránou pokryté štruktúry sú ľahko viditeľné pod mikroskopom. Vo všetkých bunkách hrá ER dôležitú úlohu, pomáha spracovávať a skladať proteíny, ktoré syntetizujú. Pre beta bunky je však táto štruktúra obzvlášť dôležitá kvôli ich špecializovanej funkcii: vylučovaniu inzulínu.

Akumulácia nerozložených proteínov v endoplazmatickom retikule (ER) na nenapraviteľne vysoké hladiny spôsobuje hyperaktiváciu intracelulárnych signálnych dráh nazývaných odpoveď na nerozložený proteín (UPR), ktorej účelom je spustiť apoptotický program. Vedci zistili, že proteín TXNIP je dôležitým uzlom v tejto „terminálnej odpovedi na nerozložený proteín“. Proteín TXNIP je rýchlo indukovaný IRE1α, bifunkčnou kinázou/endoribonukleázou (RNázou) endoribonukleázy (RNázy) v endoplazmatickom retikule. Hyperaktívny IRE1α zvyšuje stabilitu mediátorových RNA TXNIP znížením hladín mikroRNA miR-17 destabilizujúcej TXNIP. Zvýšené hladiny proteínu TXNIP následne aktivujú inflammazóm NLRP3, čo spôsobuje štiepenie prokaspázy-1 a sekréciu interleukínu 1β (IL-1β). U myší Akita delécia génu txnip znižuje smrť pankreatických β-buniek počas stresu ER a potláča diabetes mellitus vyvolaný nesprávnym skladaním proinzulínu. Nakoniec, nízkomolekulárne inhibítory RNázy IRE1α potláčajú syntézu TXNIP, čím blokujú sekréciu IL-1β. Dráha IRE1α-TXNIP sa teda používa v terminálnej odpovedi na nerozložené proteíny na stimuláciu aseptického zápalu a programovanej bunkovej smrti a môže byť cieľom vývoja účinných liekov na liečbu bunkových degeneratívnych ochorení.

Ak si beta bunku predstavíte ako miniatúrnu továreň, ER by sa dalo považovať za prepravný sklad – miesto, kde je konečný produkt krásne zabalený, označený a odoslaný na miesto určenia.

Endoplazmatické retikulum zdravých buniek je ako dobre organizovaný sklad: tovar sa spracováva, balí a rýchlo expeduje. Ale pohotovosť v strese pripomína ruinu s nebaleným tovarom. Čím dlhšie to trvá, tým viac všetko chátra a telo problém rieši radikálne: prakticky podpáli továreň a zatvorí sklad.

Z vedeckého hľadiska bunka iniciuje v endoplazmatickom retikule to, čo je známe ako „odpoveď rozvinutého proteínu“. Tento proces aktivuje zápal sprostredkovaný proteínom interleukínom-1 (IL-1) a nakoniec spustí program apoptózy – programovanej bunkovej smrti.

V celotelovom meradle táto strata nie je až taká zlá: s približne miliardou beta buniek v pankrease si väčšina ľudí môže dovoliť luxus straty malého počtu. Problém je v tom, že príliš veľa ľudí spotrebuje príliš veľa zásob.

„Pankreas nemá toľko rezerv – ak tieto bunky začnú odumierať, zostávajúce musia pracovať ‚za dvoch‘,“ vysvetľuje doktor Papa. V určitom bode sa rovnováha naruší a vznikne cukrovka.

Vzhľadom na dôležitosť zápalu pri rozvoji cukrovky už niekoľko farmaceutických spoločností vykonáva klinické skúšky nových liekov, ktoré sú zamerané na proteín interleukín-1.

Vo svojej práci Dr. Papa a jeho kolegovia zdôrazňujú úlohu doteraz nedoceneného kľúčového hráča v tomto procese, proteínu TXNIP, ako nového cieľa liečiva: TXNIP sa podieľa na iniciácii deštruktívneho stresu ER, reakcii na rozložené proteíny, zápale a bunkovej smrti.

Vedci zistili, že na začiatku tohto procesu proteín IRE1 indukuje TXNIP, ktorý priamo vedie k syntéze IL-1 a zápalu. Odstránenie TXNIP z rovnice chráni bunky pred smrťou. V skutočnosti, keď sú myši s deficitom TXNIP krížené so zvieratami náchylnými na rozvoj cukrovky, potomstvo je pred ochorením úplne chránené, pretože ich beta bunky produkujúce inzulín majú možnosť prežiť.

Dr. Papa sa domnieva, že inhibícia TXNIP u ľudí by mohla chrániť ich beta bunky, a tým pravdepodobne oddialiť nástup cukrovky – túto myšlienku je teraz potrebné ďalej rozvíjať a nakoniec testovať v klinických skúškach.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]