Gény a vek odhaľujú nové dôkazy o kognitívnych zmenách

Nedávna štúdia publikovaná v časopise Nature Medicine skúma vplyv špecifických génov a veku na kognitívne schopnosti. Výskumníci diskutujú o potenciálnej užitočnosti svojich zistení pri vytváraní kognitívne a genotypovo stratifikovaných kohort pre budúce epidemiologické a intervenčné štúdie.

Súčasné odhady naznačujú, že do roku 2050 by sa demencia mohla vyvinúť až u 140 miliónov ľudí, a to aj napriek vývoju nových liečebných postupov.

Mnohé nové lieky schválené na liečbu neurodegeneratívnych ochorení sa spočiatku testujú na ľuďoch s pokročilými a nezvratnými štádiami ochorenia, čo často vedie k obmedzenej účinnosti týchto terapií. Preto zlepšenie súčasného chápania predklinických a skorých štádií neurodegenerácie môže pomôcť posúdiť účinnosť nových liečebných postupov na prevenciu ďalšej neurodegenerácie a obnovenie kvality života pacientov.

To motivovalo súčasnú štúdiu, ktorá zahŕňala ľudí, ktorí mohli byť dlhodobo sledovaní s cieľom zistiť vývoj demencie a prípadne vplyv liekov na ňu.

Všetci účastníci štúdie pochádzali z Národného inštitútu pre výskum zdravia a starostlivosti (NIHR) v Anglicku, ktorý bol pôvodne zriadený ako databáza dobrovoľníkov pre experimentálnu medicínu a klinické skúšky.

Pre všetkých účastníkov štúdie boli k dispozícii genotypy aj fenotypy, pričom väčšina z nich bola na začiatku zdravá. Na tento účel bola na cielené vyhľadávanie identifikovaná kohorta Gény a kognícia (G&C), ktorá pozostávala z viac ako 21 000 účastníkov v rámci NIHR BioResource.

Súčasná štúdia skúmala zmeny v kognitívnej výkonnosti (fenotype) s vekom, súvisiacimi genotypmi a demografickými a socioekonomickými informáciami. Štúdia zahŕňala jedenásť kognitívnych testov vo viacerých oblastiach, ako aj dve nové miery kognitívnych schopností, označené ako G6 a G4.

G4 je súhrnné meradlo zahŕňajúce krátkodobú pamäť, fluidnú a kryštalizovanú inteligenciu, zatiaľ čo G6 je meradlo sumarizujúce reakčný čas, pozornosť, rýchlosť spracovania informácií a výkonné funkcie. Genetické pozadie oboch meraní sa použilo na identifikáciu nových genetických lokusov ovplyvňujúcich kognitívny stav počas celého života.

Výsledky štúdie ukázali, že všetkých 13 parametrov bolo navzájom pozitívne korelovaných, s výnimkou slovnej zásoby (VY), ktorá vykazovala pozitívne aj negatívne korelácie.

Výsledky štúdie boli upravené o typ použitého zariadenia, čo by inak ovplyvnilo výsledky testov. Budúce štúdie by však mali zohľadniť aj to, že typ zariadenia sa líši podľa veku, socioekonomického postavenia a vzdelania, čo prispieva k rôznym fenotypom.

Kognitívna výkonnosť sa s vekom znižovala vo všetkých testoch okrem VY, ktorá sa s vekom zvyšovala. Toto zistenie je v rozpore s predchádzajúcimi štúdiami, ktoré uvádzali pokles VY u ľudí nad 60 rokov.

Pohlavie vysvetľovalo 0,1 – 1,33 % variácie v kognitívnom výkone, čo naznačuje, že obe pohlavia v priebehu času zažívajú podobné typy a stupne kognitívneho poklesu. G4 a G6 vysvetľovali väčšinu variácie v každom teste.

Dve skupiny s najnižším vzdelaním dosiahli najhoršie výsledky, pričom vzdelanie verzus kognitívne schopnosti boli lineárne. Prítomnosť deprivácie negatívne korelovala s kognitívnym výkonom takmer vo všetkých testoch.

Genotyp apolipoproteínu E (APOE), ktorého údaje boli k dispozícii pre takmer 10 000 účastníkov, nekoreloval s fenotypom v žiadnom z testov. Prístup polygénneho rizikového skóre Alzheimerovej choroby (AD-PRS) nepreukázal žiadny významný vplyv na kognitívny výkon.

Korelácie medzi genotypom a fenotypom boli silnejšie ako fenotypové korelácie. Heritabilita fenotypu sa navyše pohybovala od 0,06 do 0,28, čo bolo podobné ako v predchádzajúcich štúdiách.

Funkčné mapovanie génov asociovaných s G4 identifikovalo gény zapojené do imunologických dráh sprostredkovaných mikrogliami pri kognitívnom poškodení u starších dospelých. V prípade G6 bol enzým vetvenia glykogénu 1 (GBE1), ktorý sa podieľa na metabolizme glykogénu, spojený s kognitívnym výkonom, čo naznačuje jeho úlohu vo všeobecných kognitívnych schopnostiach.

Celogenómové asociačné štúdie (GWAS) identifikovali niekoľko nových lokusov, z ktorých jeden vysvetľoval 185-krát väčšiu variáciu v G4 v porovnaní s APOE. Silná genetická korelácia sa tiež zistila medzi IQ a G4 a G6.

Doména fluidnej a kryštalizovanej inteligencie môže byť lepším ukazovateľom budúceho vzdelávacieho úspechu, keďže G4 mala viac ako dvojnásobnú genetickú koreláciu s dosiahnutým vzdelaním v porovnaní s G6. Dôležité je, že G4 a G6 nepreukázali silné korelácie s Alzheimerovou chorobou (AD), čo naznačuje, že normálna kognícia a AD majú odlišné genetické faktory.

Závery V tejto štúdii sa využilo viacero nástrojov na rozlíšenie genetických mechanizmov normálnej kognície od mechanizmov neurodegenerácie. Rozpoznanie týchto odlišných dráh je nevyhnutné na identifikáciu molekulárnych cieľov na prevenciu alebo zmiernenie kognitívneho poklesu súvisiaceho s vekom.

Všetci účastníci štúdie boli bieli Európania, čo obmedzuje zovšeobecniteľnosť výsledkov. Okrem toho, súčasná štúdia nehodnotila všetky kognitívne oblasti.

Na vykonanie funkčného mapovania génov súvisiacich s G4 sú potrebné ďalšie štúdie. Je to však mimoriadne náročná úloha, pretože kognícia u zvierat neodráža zmeny v normálnej ľudskej kognícii s vekom.

V súčasnosti opakujeme kognitívne profilovanie všetkých účastníkov, aby sme v priebehu času určili kognitívne trajektórie, rozširujeme ho o rozmanitejšie etnické skupiny a vykonávame sekvenovanie genómu s dlhým čítaním, aby sme obohatili potenciálnu výzvu pre akademických aj priemyselných výskumníkov.