Kľúčový proteín identifikovaný pri prevencii úbytku kostnej hmoty pri osteoporóze

Osteoporóza, stav charakterizovaný poréznymi a krehkými kosťami, predstavuje významnú hrozbu pre zdravie kostry. Kosti, ktoré sú hlavnou štrukturálnou podporou ľudského tela, poskytujú životne dôležitú podporu. Keď ubúda kostná hmota, zhoršuje to nielen túto podporu, ale aj celkovú funkciu, čo vedie k zníženiu kvality života.

S rastúcim výskytom osteoporózy v starnúcej populácii sa zvyšuje tlak na zdroje zdravotnej starostlivosti na dlhodobú starostlivosť. Preto je potrebné pochopiť mechanizmy prispievajúce k rozvoju osteoporózy a vyvinúť účinnú cielenú liečbu na minimalizáciu jej dlhodobého dopadu.

Osteoblasty a osteoklasty sú dva typy buniek, ktoré hrajú kľúčovú úlohu pri udržiavaní a prestavbe kostného tkaniva. Zatiaľ čo osteoblasty sú bunky tvoriace kosti a sú zodpovedné za syntézu a ukladanie nového kostného tkaniva, osteoklasty sú bunky degradujúce kosti, ktoré sa podieľajú na rozklade a odstraňovaní starého alebo poškodeného kostného tkaniva.

Zvýšenie podielu osteoklastov vedie k strate kostnej hmoty pri stavoch, ako je osteoporóza, reumatoidná artritída (zápal kĺbov) a kostné metastázy (rakovina, ktorá sa rozšírila do kostí). Osteoklasty vznikajú diferenciáciou makrofágov alebo monocytov, čo sú typy imunitných buniek.

Inhibícia diferenciácie osteoklastov môže teda slúžiť ako terapeutická stratégia na prevenciu straty kostnej hmoty. Presné molekulárne mechanizmy, ktoré regulujú zložitý proces prestavby kostí, však zostávajú nejasné.

V novej štúdii sa profesor Tadayoshi Hayata, pán Takuto Konno a pani Hitomi Murachi z Tokijskej univerzity vedy spolu s kolegami hlbšie zaoberali molekulárnou reguláciou diferenciácie osteoklastov. Stimulácia ligandom aktivátora receptorového jadrového faktora kappa B (RANKL) indukuje diferenciáciu makrofágov na osteoklasty.

Okrem toho sa signálne dráhy kostného morfogenetického proteínu (BMP) a transformujúceho rastového faktora (TGF)-β podieľajú na regulácii diferenciácie osteoklastov sprostredkovanej RANKL. V súčasnej štúdii sa vedci snažili preskúmať úlohu Ctdnep1, fosfatázy (enzýmu, ktorý odstraňuje fosfátové skupiny), o ktorej sa uvádza, že potláča signálne dráhy BMP a TGF-β.

Štúdia bola publikovaná v časopise Biochemical and Biophysical Research Communications.

Profesor Hayata uvádza: "RANKL funguje ako 'urýchľovač' pre diferenciáciu osteoklastov. Riadenie auta si vyžaduje nielen akcelerátor, ale aj brzdy. Tu sme zistili, že Ctdnep1 pôsobí ako 'brzda' pri diferenciácii osteoklastov."

p>

Vedci najprv skúmali expresiu Ctdnep1 v makrofágoch z myší liečených RANKL a kontrolných buniek bez liečby. Poznamenali, že expresia Ctdnep1 sa nezmenila v reakcii na stimuláciu RANKL. Bol však lokalizovaný v cytoplazme v granulárnej forme v makrofágoch a diferencovaný na osteoklasty, čo sa líši od jeho normálnej perinukleárnej lokalizácie v iných typoch buniek, čo naznačuje jeho cytoplazmatickú funkciu pri diferenciácii osteoklastov.

Okrem toho knockout Ctdnep1 (downregulácia génu) viedol k zvýšeniu počtu osteoklastov pozitívnych na tartrát-rezistentnú kyslú fosfatázu (TRAP), kde TRAP je markerom diferencovaných osteoklastov.

Knockout Ctdnep1 viedol k zvýšenej expresii kľúčových diferenciačných markerov, vrátane "Nfatc1", hlavného transkripčného faktora indukovaného RANKL na diferenciáciu osteoklastov. Tieto výsledky podporujú „inhibičnú funkciu“ Ctdnep1, čím negatívne reguluje diferenciáciu osteoklastov. Okrem toho knockout Ctdnep1 tiež viedol k zvýšenej absorpcii fosforečnanu vápenatého, čo naznačuje inhibičnú úlohu Ctdnep1 pri resorpcii kostí.

Nakoniec, hoci knockout Ctdnep1 nezmenil signálne dráhy BMP a TGF-β, bunky s deficitom Ctdnep1 vykazovali zvýšené hladiny fosforylovaných (aktivovaných) proteínov, ktoré sú produktmi signálnej dráhy RANKL. Tieto výsledky naznačujú, že supresívny účinok Ctdnep1 na diferenciáciu osteoklastov nemusí byť sprostredkovaný prostredníctvom signálnych dráh BMP a TGF-β, ale prostredníctvom negatívnej regulácie signálnej dráhy RANKL a hladín proteínu Nfatc1.

Celkovo tieto výsledky poskytujú nový pohľad na proces diferenciácie osteoklastov a identifikujú potenciálne terapeutické ciele, ktoré možno použiť na vývoj liečby zameraných na zníženie úbytku kostnej hmoty v dôsledku nadmernej aktivity osteoklastov. Okrem chorôb charakterizovaných stratou kostnej hmoty bol Ctdnep1 tiež identifikovaný ako príčinný faktor meduloblastómu, detského mozgového nádoru. Autori sú optimistickí, že ich výskum môže byť rozšírený aj na iné ľudské choroby mimo kostného metabolizmu.

Profesor Hayata uzatvára: "Naše výsledky naznačujú, že Ctdnep1 je potrebný na prevenciu nadmernej osteoklastogenézy. Tieto výsledky môžu ďalej rozšíriť poznatky o tom, ako sieť fosforylácie a defosforylácie riadi diferenciáciu osteoklastov a môžu poskytnúť nové terapeutické stratégie na liečbu ochorení kostí spojených s nadmerná aktivita osteoklastov.“