Materská mikrobiota programuje vývoj stresového uzla u budúcich potomkov

Článok publikovaný v časopise Hormones and Behavior ukazuje, že črevná mikrobiota určuje parametre pre vývoj paraventrikulárneho jadra hypotalamu (PVN), kľúčového centra pre stresovú reakciu. Myši chované bez mikróbov (germ-free, GF) mali menej buniek v PVN v novorodeneckom období aj v dospelosti bez zmeny objemu jadra (t. j. klesá hustota buniek). Krížové kŕmenie ukázalo, že tento účinok je naprogramovaný ešte pred narodením, prostredníctvom materskej mikrobioty.

Pozadie

Čo je PVN a prečo je dôležité?
Paraventrikulárne jadro hypotalamu (PVN) je „centrom“ stresového systému: jeho neuróny CRH spúšťajú os hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA) a ovplyvňujú správanie, motiváciu, rovnováhu vody a soli a energetický metabolizmus. Preto akékoľvek zmeny v bunkovom zložení PVN potenciálne menia reaktivitu na stres a homeostázu.

Mikrobiota a stresová os: Klasické údaje
Aj v „klasických“ experimentoch sa ukázalo, že u myší chovaných bez baktérií (germ-free, GF) je stresová reakcia osi HPA hyperreaktívna; kolonizácia „priateľskými“ baktériami (napr. Bifidobacterium) čiastočne normalizuje tento fenotyp. Toto bol prvý priamy náznak, že črevné mikróby „ladia“ stresový neuroendokrinný systém.

Materská mikrobiota a prenatálny vývoj mozgu
Neskôr sa zistilo, že účinok začína pred narodením: vyčerpanie mikrobioty u gravidných samíc (antibiotiká/GF) narúša expresiu génov axonogenézy v embryu a tvorbu talamokortikálnych dráh; pravdepodobnými mediátormi sú mikrobiálne modulované metabolity, ktoré signalizujú vyvíjajúcemu sa mozgu. Toto bolo zdokumentované v článkoch na úrovni Nature.

Neuroimunitná „prevodovka“: mikroglie
Črevné mikróby riadia dozrievanie a funkciu mikroglií, hlavných záhradníkov vyvíjajúceho sa mozgu, ktorí regulujú apoptózu/synaptické prerezávanie a zápalové reakcie. Pri absencii mikrobiózy sú mikroglie nezrelé a funkčne chybné; obnova mikrobiálnej komunity čiastočne zachraňuje fenotyp. To poskytuje mechanizmus, ktorým môže periférna mikrobióza prepojiť neuronálne obvody.

Prečo sa teraz zameriavame na PVN?
PVN je vrcholom hypotalamus-hypofyzárnej oblasti (HPA) a je tiež uzlom citlivým na skoré stresory a nutričné podnety. Objavili sa dôkazy, že neurónová aktivita PVN^CRH nielenže riadi reakciu kortizolu, ale ovplyvňuje aj správanie/motiváciu; zmeny v bunkovej architektúre PVN preto môžu mať dlhodobé následky na odolnosť voči stresu.

Čo chýbalo pred súčasnou prácou
Bolo známe, že (a) mikrobiota „roztáča“ os HPA a (b) materská mikrobiota programuje neurovývojové trajektórie. Existovala však medzera: existuje anatomická stopa tohto javu konkrétne v PVN – mení sa počet/hustota buniek a kedy je otvorené „okno citlivosti“ (pred alebo po narodení)? Práca v časopise Hormones and Behavior túto medzeru uzatvára: pri absencii mikrobioty majú myši pokles počtu PVN buniek u novorodencov a dospelých bez zmeny objemu jadra a krížové kŕmenie ukazuje, že programovanie začína prenatálne.

Dôsledky a ďalšia míľa
Ak materská mikrobiota určuje hustotu buniek PVN in utero, potom modifikátory mikrobioty (materská strava, antibiotiká, infekcie, probiotiká/postbiotiká) môžu ovplyvniť „ladenie“ stresovej osi u potomstva. Ďalšia práca si bude vyžadovať: profily PVN jednotlivých buniek (ktoré neuróny – CRH/AVP/OT – sú ovplyvnené), testy funkcie HPA a behaviorálnych fenotypov u dospelých a testovanie úlohy špecifických metabolitov (napr. mastných kyselín s krátkym reťazcom) ako signálnych molekúl medzi črevom a vyvíjajúcim sa mozgom.

Ako bolo toto testované?

Autori porovnali potomstvo normálnych (kolonizovaných) myší (CC) a sterilných (GF) myší a tiež použili krížové kŕmenie bezprostredne po narodení:

• CC → CC (kontrola),
• GF → GF (sterilné matky a sterilné mláďatá),
• GF → CC (sterilné mláďatá transplantované zdravým matkám).

Na 7. deň života mali myši GF → GF a GF → CC nižší počet buniek v PVN ako myši CC → CC, pričom objem PVN zostal rovnaký – a preto sa znížila hustota buniek. Druhý experiment na dospelých myšiach GF tiež potvrdil pokles počtu buniek v PVN (pričom objem zostal rovnaký). Existujú dva závery: 1) zvýšená bunková smrť u novorodencov GF zanecháva trvalú stopu; 2) keďže transplantácia „mikrobiálnym“ matkám v deň narodenia neodstránila tento deficit, materská mikrobiota určuje vývojovú trajektóriu už v maternici. Okrem toho sa zistilo, že stav mikrobioty a pohlavie ovplyvňujú celkovú veľkosť predného mozgu (väčšia u myší GF; väčšia u samíc) bez akejkoľvek interakcie týchto faktorov.

Prečo je to dôležité?

PVN je nodálna štruktúra, ktorá iniciuje os stresovej reakcie (HPA) a podieľa sa na regulácii autonómnych funkcií, rovnováhy vody a soli a výživy. Ak materská mikrobiota „zmení“ počet neurónov v PVN pred narodením, pridá to priame anatomické prepojenie s rastúcim reťazcom „mikrobiota-mozog“ a pomáha to vysvetliť, prečo majú skoré faktory (výživa, antibiotiká, pôrod) taký významný vplyv na odolnosť voči stresu a správanie v neskoršom veku. Výsledok logicky zodpovedá predchádzajúcim pozorovaniam o vplyve mikrobioty na perinatálnu smrť neurónov a mikroglií.

Čo to nedokazuje (obmedzenia)

• Toto je model na myšiach: prenos na ľudí si vyžaduje opatrnosť.
• Zmena „počtu buniek“ priamo neukazuje, ktoré neuróny sú postihnuté (napr. neuróny CRH PVN) alebo ako sa mení funkcia (stresové hormóny, správanie).
• Mechanizmus zostáva otvorený: sú tieto mikrobiálne metabolity (mastné kyseliny s krátkym reťazcom atď.), imunitné signály alebo interakcie s gliou? Sú potrebné cielené experimenty. (Prehľadaná literatúra poukazuje na obe dráhy.)

Čo bude ďalej?

• Jednobunkové PVN transkriptómy po manipuláciách s mikrobiotou (vrátane selektívnej záchrany metabolitov) a funkčných testoch osi HPA.
• Testovanie, do akej miery je „okno citlivosti“ obmedzené na intrauterinné obdobie a skorý popôrodný čas.
• Vzťah medzi anatomickými zmenami a behaviorálnymi fenotypmi u dospelých (stresová reaktivita, výživa, spánok) - a či sa dajú neskôr „napraviť“.

Zdroj: Hormones and Behavior, Epub 21. apríla 2025; Print jún 2025 (zv. 172, článok 105742). Autori: YC Milligan a kol., Neuroscience Institute na Georgia State University. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742