Nanomateriál, ktorý napodobňuje proteíny, by mohol liečiť neurodegeneratívne ochorenia

Nový nanomateriál, ktorý napodobňuje správanie bielkovín, by mohol byť účinnou liečbou Alzheimerovej choroby a iných neurodegeneratívnych ochorení. Nanomateriál mení interakciu medzi dvoma kľúčovými proteínmi v mozgových bunkách, čo by mohlo mať silný terapeutický účinok.

Inovatívne výsledky, nedávno publikované v časopise Advanced Materials, boli umožnené vďaka spolupráci vedcov z University of Wisconsin-Madison a inžinierov v oblasti nanomateriálov z Northwestern University.

Práca sa zameriava na zmenu interakcie medzi dvoma proteínmi, o ktorých sa predpokladá, že sa podieľajú na vývoji ochorení, ako sú Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterálna skleróza (ALS).

Prvý proteín sa nazýva Nrf2, čo je špecifický typ proteínu nazývaného transkripčný faktor, ktorý zapína a vypína gény vo vnútri buniek.

Jednou z dôležitých funkcií Nrf2 je jeho antioxidačný účinok. Hoci rôzne neurodegeneratívne ochorenia vznikajú z rôznych patologických procesov, spája ich toxický účinok oxidačného stresu na neuróny a iné nervové bunky. Nrf2 bojuje proti tomuto toxickému stresu v mozgových bunkách a pomáha predchádzať vzniku ochorení.

Profesor Jeffrey Johnson z Farmaceutickej fakulty Univerzity Wisconsin-Madison a jeho manželka Delinda Johnson, vedúca vedecká pracovníčka na tej istej fakulte, študujú Nrf2 už desaťročia ako sľubný cieľ pre liečbu neurodegeneratívnych ochorení. V roku 2022 Johnsonovci a ich kolegovia zistili, že zvýšenie aktivity Nrf2 v špecifickom type mozgových buniek, astrocytoch, pomáha chrániť neuróny v myších modeloch Alzheimerovej choroby, čo vedie k výraznému zníženiu straty pamäti.

Zatiaľ čo predchádzajúci výskum naznačoval, že zvýšenie aktivity Nrf2 by mohlo byť základom liečby Alzheimerovej choroby, vedci mali problém s efektívnym zacielením na tento proteín v mozgu.

„Je ťažké dostať lieky do mozgu, ale bolo tiež veľmi ťažké nájsť lieky, ktoré aktivujú Nrf2 bez mnohých vedľajších účinkov,“ hovorí Jeffrey Johnson.

Teraz sa objavil nový nanomateriál. Tento syntetický materiál, známy ako proteínový polymér (PLP), je navrhnutý tak, aby sa viazal na proteíny, akoby sám bol proteínom. Túto nanorozmernú napodobeninu vytvoril tím pod vedením Nathana Giannenchiho, profesora chémie na Northwestern University a člena Medzinárodného nanovedného inštitútu univerzity.

Giannecchi navrhol niekoľko PLP zameraných na rôzne proteíny. Tento konkrétny PLP je navrhnutý tak, aby zmenil interakciu medzi Nrf2 a iným proteínom nazývaným Keap1. Interakcia týchto proteínov alebo ich dráha je dobre známym cieľom pri liečbe mnohých ochorení, pretože Keap1 riadi, kedy Nrf2 reaguje na oxidačný stres a bojuje proti nemu. Za normálnych podmienok sú Keap1 a Nrf2 asociované, ale keď je stresovaný, Keap1 uvoľňuje Nrf2, aby vykonával svoju antioxidačnú funkciu.

„Práve počas rozhovoru Nathan a jeho kolegovia z Grove Biopharma, startupu zameraného na terapeutické cielenie proteínových interakcií, Robertovi spomenuli, že plánujú zamerať sa na Nrf2,“ hovorí Johnson. „A Robert povedal: ‚Ak to chceš urobiť, mal by si zavolať Jeffovi Johnsonovi.‘“

Johnson a Giannenchi čoskoro diskutovali o možnosti, aby laboratórium University of Wisconsin-Madison poskytlo mozgové bunky myších modelov potrebných na testovanie Giannenchiho nanomateriálu.

Jeffrey Johnson hovorí, že spočiatku bol voči prístupu PLP trochu skeptický, vzhľadom na to, že ho neznal a vzhľadom na všeobecné ťažkosti s presným zacielením na proteíny v mozgových bunkách.

„Ale potom sem prišiel jeden z Nathanových študentov a použil to na našich mobiloch a, sakra, fungovalo to naozaj dobre,“ hovorí. „Potom sme sa do toho naozaj pustili.“

Štúdia zistila, že Giannecchiho PLP sa vysoko účinne viaže na Keap1, čím uvoľňuje Nrf2, ktorý sa hromadí v bunkových jadrách a zvyšuje jeho antioxidačnú funkciu. Dôležité je, že sa tak stalo bez toho, aby spôsobovalo nežiaduce vedľajšie účinky, ktoré by interferovali s inými stratégiami aktivácie Nrf2.

Hoci sa táto práca uskutočnila na bunkách v kultúre, Johnson a Giannecchi teraz plánujú vykonať podobné štúdie na myších modeloch neurodegeneratívnych ochorení, čo je oblasť výskumu, ktorú predtým neočakávali, ale teraz sa na ňu tešia.

„Nemáme odborné znalosti na prácu s biomateriálmi,“ hovorí Delinda Johnsonová. „Získanie týchto znalostí od Northwesternu a následný ďalší rozvoj biologickej stránky tu na University of Wisconsin ukazuje, že tento druh spolupráce je skutočne dôležitý.“