Neurónové siete pre bolesť a sociálnosť: Agonista NOP zmierňuje hyperaktiváciu pri migréne

V neuropsychofarmakológii preukázali, že v klasickom myšom modeli migrény (injekcia nitroglycerínu) trpí nielen citlivosť na bolesť, ale aj sociálne správanie. Selektívny agonista NOP receptora (Ro 64-6198) eliminoval mechanickú alodýniu aj sociálne poruchy; účinok bol čiastočne eliminovaný antagonistom NOP SB-612111, čo potvrdzuje miesto aplikácie. Mapovanie aktivovaných neurónov (TRAP2/Ai9) odhalilo nárast aktivity v cingulárnom kortexe, amygdale, hipokampe, hypotalame, periakveduktálnej sivej hmote (u žien) a v kaudálnom jadre trojklanného nervu (u oboch pohlaví) - a toto všetko bolo normalizované pomocou Ro 64-6198.

Pozadie

• Migréna je hlavným prispievateľom k strate zdravia. GBD odhaduje, že počet prípadov sa medzi rokmi 1990 a 2021 výrazne zvýšil; migréna zostáva hlavnou príčinou rokov prežitých s postihnutím (najmä u žien mladších ako 50 rokov).
• Nitroglycerínový (NTG) model je validovaná metóda na vyvolanie symptómov podobných migréne u zvierat a ľudí. U myší NTG reprodukuje hypereralgéziu/alodýniu a celý rad behaviorálnych znakov; tento účinok je čiastočne zvrátený známymi liekmi proti migréne. Model sa široko používa na primárny skríning terapeutických cieľov.
• Systém NOP/nociceptín je sľubným cieľom v boji proti bolesti. Receptor NOP (nociceptín/orfanín FQ) moduluje prenos bolesti a stresové reakcie; agonisty preukázali analgetické účinky v modeloch neuropatickej a zápalovej bolesti, potenciálne s nižšími „opioidnými“ rizikami. Predklinicky sa už ukázalo, že Ro 64-6198 znižuje alodýniu a fotosenzitivitu indukovanú NTG u myší a tento účinok je blokovaný antagonistom SB-612111. To podporilo myšlienku testovania agonistov NOP špecificky v kontexte migrény.
• Migréna sa netýka len bolesti: ovplyvnené sú aj sociálne funkcie. Množstvo behaviorálnych štúdií na modeloch NTG popísalo poruchy sociálnej interakcie/afektívne posuny; preto je dôležité testovať ciele, ktoré môžu ovplyvniť bolesť aj sociálne správanie.
• Mapovanie aktivovaných neurónov: TRAP2/Ai9. Technológia označovania závislého od aktivity (TRAP2) nám umožňuje „označiť“ neuróny aktivované počas udalosti (napríklad záchvatu) a potom vizualizovať ich rozloženie v mozgových štruktúrach – čo je užitočný nástroj na sledovanie toho, ako liek tlmí hyperaktivované siete.
• Čo chýbalo pred touto prácou. Napriek signálom, že agonizmus NOP znižuje bolestivé prejavy migrény spôsobené NTG, neexistovala systematická analýza sociálneho správania a jeho porovnanie s mapou hyperaktivácie mozgu u oboch pohlaví. Nový článok v časopise Neuropsychopharmacology práve túto medzeru vypĺňa.

Čo urobili?

• Jednorazové podanie nitroglycerínu (NTG) vyvolalo u samcov a samíc myší príznaky podobné migréne.
• Bola hodnotená mechanická alodýnia (periorbitálna a labková) a sociálne testy (trojkomorová paradigma, partnerská novosť).
• Myšiam bol podaný selektívny agonista NOP receptora Ro 64-6198; niektoré zvieratá dostali súbežne antagonistu SB-612111 na testovanie špecificity.
• Pomocou reportérového systému TRAP2/Ai9 boli označené neuróny aktivované po NTG a aktivačná „mapa“ bola porovnaná s Ro 64-6198 a bez neho.

Čo našli?

• NTG spôsobil u oboch pohlaví bolesť aj sociálne deficity. Ro 64-6198 tieto účinky zvrátil; blokáda NOP deficity čiastočne obnovila.
• Analgézia závisela od pohlavia: Ro 64-6198 u mužov jednoznačne blokoval alodýniu; u žien bol analgetický účinok slabší, ale liek eliminoval sociálne poruchy u oboch pohlaví.
• Na úrovni mozgu zahŕňali NTG siete súvisiace s bolesťou a sociálnymi interakciami (ACC, amygdala, hipokampus, hypotalamus, PAG u žien, trigeminálne jadro u oboch pohlaví). Túto hyperaktiváciu znížil Ro 64-6198.
• Autori nahrali nespracované údaje do RepOD (Icm UW) na opätovnú analýzu.

Prečo je to dôležité?

• Migréna nie je len o bolesti. Sociálna „invalidita“ – od vyhýbania sa kontaktom až po odchod z práce – je jedným z najbolestivejších aspektov pre pacientov. Práca poskytuje biologickú súvislosť medzi bolesťou podobnou migréne, sociálnymi príznakmi a signalizáciou NOP, čo ukazuje, že tieto prepojenia možno zasiahnuť jedným cieľom.
• Systém NOP (nociceptín/orfanín FQ) je „štvrtá“ opioidná línia schopná modulovať bolesť, stres a spoločenské aktivity. Údaje zo štúdií na zvieratách ho podporujú ako kandidátskeho cieľa pre liečbu migrény mimo serotonínovej osi (triptány/gapanty).

Ako to môže fungovať

Ro 64-6198 aktivuje NOP receptory, čím zmierňuje prenos bolesti v trigeminovaskulárnom okruhu a upokojuje limbicko-kortikálne okruhy zapojené do úzkosti/sociálneho vyhýbania sa. Zníženie NTG-indukovanej hyperaktivácie v ACC, amygdale, hipokampe a PAG je priamym neurálnym korelátom pozorovaného zlepšenia správania.

Obmedzenia

• Toto je myší model akútnej migrény. Je validný, ale nepopisuje celý klinický obraz (aura, chronická migréna, komorbidná úzkosť/depresia).
• Ro 64-6198 je experimentálny liek; jeho bezpečnosť/účinnosť u ľudí nebola preukázaná.
• Výrazná závislosť analgézie od pohlavia naznačuje, že klinika bude musieť zohľadniť pohlavie a hormonálny stav.

Čo bude ďalej?

• Testovať agonisty NOP v modeloch chronickej migrény a v kombinácii so súčasnými štandardmi (triptány, antagonisty CGRP).
• Hľadajte biomarkery odpovede (napr. profily aktivácie ACC/amygdaly na fMRI u ľudí).
• Otestovať, či modulácia NOP znižuje sociálnu maladaptáciu u pacientov s migrénou - nielen intenzitu bolesti.

Zdroj: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. a kol. Ro 64-6198, selektívny agonista NOP receptora zmierňuje sociálne poruchy spojené s migrénovou bolesťou vyvolanou NTG. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z