Nos hovorí skôr ako pamäť: strata čuchu pri Alzheimerovej chorobe začína rozpadom norepinefrínových vlákien

Čuch je jedným z najcitlivejších indikátorov nástupu Alzheimerovej choroby. Nový článok v časopise Nature Communications ukazuje, že kľúč k skorej strate čuchu nie je v kortexe alebo amyloidných plakoch, ale v samotnom „vstupe“ do čuchového systému: myši s amyloidnou patológiou strácajú niektoré norepinefrínové axóny z locus coeruleus (LC) v čuchovom bulbe dlho predtým, ako sa plaky objavia, a to je to, čo narúša vnímanie vôní. Mechanizmus je nepríjemne jednoduchý: mikroglie rozpoznávajú „značku likvidácie“ na týchto axónoch a fagocytujú ich. Genetické oslabenie tohto „požierania“ zachováva axóny – a čuch. U ľudí s prodromálnym štádiom autori zistili podobný obraz podľa PET biomarkera mikroglie a postmortálnej histológie.

Pozadie

Včasná strata čuchu je jedným z najstálejších predzvesťí neurodegenerácie. Je dobre známa z Parkinsonovej choroby, ale pri Alzheimerovej chorobe (AD) sa hyposmia často objavuje pred viditeľnými výpadkami pamäti. Doteraz sa hlavné vysvetlenia zameriavali na „kortikálny amyloid“: verilo sa, že zhoršenie čuchu je vedľajším účinkom akumulácie Aβ/tau a kortikálnych dysfunkcií. Čuchový systém však nepochádza z kôry, ale z čuchového bulbu (OB) a jeho činnosť je dolaďovaná vzostupnými modulačnými systémami, predovšetkým noradrenergickou projekciou z locus coeruleus (LC).

LC je prvý „uzol“ mozgu zapojený do Alzheimerovej choroby: podľa údajov z pitvy a neurozobrazenia je jeho zraniteľnosť zaznamenaná už v prodromálnych štádiách. Norepinefrín z LC zvyšuje pomer signálu k šumu a plasticitu „učenia“ v obvodovom nervovom systéme (OB); to znamená, že strata vstupu LC môže priamo narušiť kódovanie pachov ešte pred kortikálnymi zmenami. Súbežne s tým sú na scéne aj mikroglie, imunitné bunky mozgu. Normálne „orezávajú“ synapsie a odstraňujú poškodené sieťové prvky, pričom rozpoznávajú „stopy po zneškodnení“ na membránach (napríklad externý fosfatidylserín). Pri chronickom strese a zlyhaní proteínov sa takáto „sanácia“ môže zmeniť na nadmernú fagocytózu, ktorá zbavuje sieť funkčných vodičov.

Celkovo to vytvára alternatívnu hypotézu pre skorú hyposmiu pri Alzheimerovej chorobe: nie samotné plaky, ale selektívna zraniteľnosť dráhy LC→OB plus „čistenie“ axónov mikroglie. Táto myšlienka je biologicky správna, ale až donedávna chýbali priame dôkazy o kľúčových bodoch:

1. začína rozpad axónmi LC (a nie smrťou samotných LC neurónov),
2. Deje sa to veľmi skoro a lokálne v OB,
3. hrá mikrogliálna fagocytóza vedúcu úlohu a
4. či sú viditeľné ľudské koreláty - z čuchových testov, PET mikrogliových markerov a histológie.

Cieľmi tejto štúdie je preto oddeliť stratu štrukturálneho prepojenia od „slabej aktivácie“ LC, oddeliť príspevky amyloidu a imunitného klírensu, preukázať kauzalitu pomocou genetickej inhibície fagocytózy a korelovať zistenia u myší s včasnou Alzheimerovou chorobou u ľudí. Ak sa „slabý článok“ skutočne nachádza pozdĺž dráhy LC→OB, otvára to tri praktické smery: biomarkery prodromálnej siete (jednoduché čuchové testy + cielené bulbárne neurozobrazovanie), nové intervenčné body (modulácia rozpoznávania signálu „zjedz ma“ mikrogliami) a posun paradigmy vo včasnej diagnostike od „všadeprítomného amyloidu“ k zraniteľnosti špecifických neurónových sietí.

Čo presne našli?

• Najskorší zásah je čuchový bulb. V modeli App NL-GF sa prvé známky straty axónov LC objavujú medzi 1. a 2. mesiacom a dosahujú stratu hustoty vlákien ~33 % do 6. mesiaca; v hipokampe a kortexe začína rozpad neskôr (po 6. až 12. mesiaci). V tomto štádiu sa počet samotných LC neurónov nemení – trpia axóny.
• Nie „všetky modality vo všeobecnosti“, ale selektívne LC→OB. Cholinergné a serotonergné projekcie v čuchovom bulbe sa v skorých štádiách nestenčujú, čo naznačuje špecifickosť lézie norepinefrínového systému.
• Správanie potvrdzuje mechanizmus. Myši sú menej úspešné pri hľadaní skrytej potravy a menej ochotné skúmať vôňu (vanilka) do 3 mesiacov – čo je najskorší behaviorálny prejav opísaný v tomto modeli.
• Nie bazálna NA, ale „fázová odozva“. Pomocou fluorescenčného senzora GRAB_{NE} sa ukázalo, že zápach chorých myší spôsobuje evokované uvoľňovanie norepinefrínu v cibuľke pre rôzne odoranty.
• Mikroglie „požierajú“ axóny LC. Kľúčovým spúšťačom je vonkajšia expozícia fosfatidylserínu na membránach axónov; mikroglie rozpoznávajú túto „značku“ a fagocytujú vlákna. Genetická redukcia fagocytózy zachováva axóny LC a čiastočne zachováva čuch.

Dôležitý detail: skorá strata LC vlákien v čuchovom bulbe nie je zároveň spojená s množstvom extracelulárneho Aβ. To presúva pozornosť z „plakov“ na zraniteľnosť špecifickej siete a imunitné čistenie. A pokus o chemogenetické „zvýšenie objemu“ zostávajúcich LC axónov správanie neobnovil – takže nejde len o slabú aktiváciu, ale o štrukturálnu stratu prepojenia.

Čo sa ukázalo u ľudí

• PET podpis mikroglií v čuchovej oblasti. Pacienti s prodromálnou Alzheimerovou chorobou (SCD/MCI) majú zvýšený signál TSPO-PET v čuchovom bulbe – podobne ako myši s včasným ochorením. To, súdiac na základe porovnania myš/človek, odráža vyššiu hustotu mikroglií, a nielen ich „aktiváciu“.
• Histologické vyšetrenie potvrdzuje stratu LC vlákien. V posmrtných vzorkách čuchového bulbu majú skoré prípady Alzheimerovej choroby (Braak I-II) nižšiu hustotu NET+ (LC axonálny marker) ako zdraví rovesníci. V neskorších štádiách sa hustota ďalej neznižuje – skoré „okno zraniteľnosti“ sa už zatvorilo.
• Čuchové testy „dozrievajú“ spolu s procesom. V prodróme je viditeľná tendencia k hyposmii s manifestnou diagnózou – spoľahlivým zhoršením identifikácie pachu.

Prečo je to dôležité?

• Včasné diagnostické okno: Kombinácia jednoduchých čuchových testov s cieleným neurozobrazovaním (napr. TSPO-PET čuchovej bulbu) dokáže odhaliť zmeny špecifické pre sieť ešte predtým, ako sa objavia kognitívne ťažkosti.
• Nový aplikačný bod pre terapiu. Ak je hyposmia pri Alzheimerovej chorobe spúšťaná mikrogliálnou fagocytózou LC axónov, potom cieľmi sú signálne dráhy na rozpoznávanie fosfatidylserínu a „požieranie“ axónov. Zastavenie tohto procesu v skorých štádiách potenciálne znamená zachovanie funkcie siete.
• Posun paradigmy. Nie všetky skoré príznaky sú diktované amyloidom: zraniteľnosť špecifických neurónových sietí (LC→OB) a „hygienických“ procesov imunitného systému môže byť časom primárnejšia.

Trochu fyziológie na prepojenie bodov

• Locus coeruleus je hlavným zdrojom norepinefrínu pre predný mozog; reguluje bdelosť, pozornosť, pamäť a senzorické filtrovanie vrátane čuchu. Jeho integrita je skorým prediktorom kognitívneho poklesu.
• Čuchová bulba je prvým „porovnávačom“ vône; norepinefrín z LC dolaďuje jej prácu vrátane učenia sa vône. Strata vstupu → horší pomer signálu k šumu → hyposmia.
• Mikroglie sú „imunitní záhradníci“ mozgu: normálne čistia synapsie a odstraňujú nečistoty. Ak sa však na axóne objaví fosfatidylserín (zvyčajne skrytý vo vnútri membrány), je to ako nálepka „zlikvidovať“ – a vetva siete sa stratí.

Čo to znamená v praxi - dnes

• U rizikových ľudí (rodinná anamnéza, sťažnosti na „chýbajúce vône“) a pri miernej kognitívnej poruche zvážte skríning čuchu – je lacný a informatívny.
• Výskumné protokoly by mali zahŕňať čuchové testovanie a TSPO-PET čuchovej bulby ako včasné markery zraniteľnosti siete.
• Farmakológia v ranom štádiu sa musí zamerať nielen na amyloid/tau, ale aj na os LC↔mikroglia↔čuchový bulb – od receptorov rozpoznávajúcich fosfatidylserín až po regulátory fagocytózy.

Obmedzenia

• Myš ≠ človek. Základné mechanizmy sú znázornené v modeli; u ľudí existujú podporné dôkazy (TSPO-PET, posmrtné rezy), ale kauzálny reťazec je potrebné dokázať v klinických štúdiách.
• Malé ľudské kohorty. TSPO-PET sa vykonal v malej skupine; vzťah medzi úrovňou bulbárneho signálu a dynamikou čuchu je ešte potrebné objasniť.
• Náročnosť cieleného zacielenia na mikroglie. Nie je možné úplne „vypnúť“ fagocytózu – mozog ju potrebuje. Otázkou je jemné doladenie a správna fáza ochorenia.

Záver

Pri Alzheimerovej chorobe môže byť „chýbajúce čuchy“ priamym dôsledkom skorej straty noradrenalínových vlákien LC v čuchovom bulbe, poháňaných mikrogliami; to otvára dvere k sieťovým biomarkerom a včasnej intervencii skôr, ako dôjde k významnej strate pamäti.

Zdroj: Meyer C. a kol. Včasná strata noradrenergických axónov v locus coeruleus spôsobuje čuchovú dysfunkciu pri Alzheimerovej chorobe. Nature Communications, 8. augusta 2025. Otvorený prístup. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8