Prečo majú pacienti s rakovinou pľúc, ktorí nefajčia, horšie výsledky?

Výskumníci z University College London (UCL), Francis Crick Institute a spoločnosti AstraZeneca objavili dôvod, prečo cielená liečba nemalobunkového karcinómu pľúc nefunguje u niektorých pacientov, najmä u tých, ktorí nikdy nefajčili.

Štúdia publikovaná v časopise Nature Communications ukazuje, že bunky rakoviny pľúc s dvoma špecifickými genetickými mutáciami majú väčšiu pravdepodobnosť zdvojnásobenia svojej genomickej záťaže, čo im pomáha prežiť liečbu a vyvinúť voči nej rezistenciu.

V Spojenom kráľovstve je rakovina pľúc tretím najčastejším typom rakoviny a hlavnou príčinou úmrtí na rakovinu. Približne 85 % pacientov s rakovinou pľúc má nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) a je to najčastejší typ u pacientov, ktorí nikdy nefajčili. Samostatne je rakovina pľúc u „nikdy nefajčiarov“ piatou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu na celom svete.

Najčastejšia genetická mutácia zistená pri NSCLC sa týka génu receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR), ktorý umožňuje rakovinovým bunkám rýchlejší rast. Vyskytuje sa v približne 10 – 15 % prípadov NSCLC v Spojenom kráľovstve, najmä u pacientov, ktorí nikdy nefajčili.

Prežitie závisí od štádia rakoviny a iba približne tretina pacientov s NSCLC v štádiu IV a mutáciou EGFR prežije tri roky.

Liečba rakoviny pľúc zameraná na túto mutáciu, známa ako inhibítory EGFR, existuje už viac ako 15 rokov. Zatiaľ čo u niektorých pacientov sa rakovinové nádory pri liečbe inhibítormi EGFR zmenšujú, iní pacienti, najmä tí s ďalšou mutáciou v géne p53 (ktorý zohráva úlohu pri potláčaní nádorov), na liečbu nereagujú a majú oveľa horšiu mieru prežitia. Vedci a klinickí lekári však nedokázali vysvetliť, prečo je to tak.

Aby našli odpoveď, výskumníci znovu analyzovali údaje zo štúdií najnovšieho inhibítora EGFR od spoločnosti AstraZeneca, osimertinibu. Zamerali sa na východiskové skeny a prvé následné skeny urobené po niekoľkých mesiacoch liečby u pacientov s mutáciou EGFR alebo mutáciou EGFR a p53.

Tím porovnal každý nádor na skenoch, oveľa viac, ako bolo nameraných v pôvodnej štúdii. Zistili, že u pacientov iba s mutáciami EGFR sa všetky nádory v reakcii na liečbu zmenšili. U pacientov s oboma mutáciami sa však niektoré nádory zmenšili, iné rástli, čo svedčí o rýchlej rezistencii na liek. Tento typ reakcie, pri ktorej sa niektoré, ale nie všetky oblasti rakoviny zmenšujú v reakcii na liečbu u jedného pacienta, je známy ako „zmiešaná reakcia“ a predstavuje výzvu pre onkológov starajúcich sa o pacientov s rakovinou.

Aby zistili, prečo boli niektoré nádory u týchto pacientov náchylnejšie na rezistenciu na lieky, tím následne skúmal myší model s mutáciami EGFR aj p53. Zistili, že v rezistentných nádoroch u týchto myší oveľa viac rakovinových buniek zdvojnásobilo svoju genómovú záťaž, čo im poskytlo ďalšie kópie všetkých ich chromozómov.

Výskumníci potom v laboratóriu ošetrili bunky rakoviny pľúc, niektoré s iba jednou mutáciou EGFR a iné s oboma mutáciami, inhibítorom EGFR. Zistili, že po piatich týždňoch vystavenia lieku sa výrazne vyššie percento buniek s dvojitou mutáciou aj dvojitou genomickou záťažou rozmnožilo do nových buniek, ktoré boli voči lieku rezistentné.

Profesor Charles Swanton z University College London a Francis Crick Institute povedal: „Ukázali sme, prečo je mutácia p53 spojená s horším prežitím u pacientov s rakovinou pľúc nefajčiarov, čo je kombinácia mutácií EGFR a p53, ktoré umožňujú duplikáciu genómu. To zvyšuje riziko vzniku buniek rezistentných na lieky v dôsledku chromozómovej nestability.“

Pacienti s nemalobunkovým karcinómom pľúc sú už testovaní na mutácie EGFR a p53, ale v súčasnosti neexistuje štandardný test na zistenie prítomnosti duplikácie celého genómu. Výskumníci už hľadajú spôsoby, ako vyvinúť diagnostický test na klinické použitie.

Dr. Crispin Highley z University College London a konzultant onkológ v University Hospitals London povedal: „Akonáhle budeme môcť identifikovať pacientov s mutáciami EGFR a p53, ktorých nádory vykazujú duplikácie celého genómu, budeme môcť týchto pacientov liečiť selektívnejšie. To by mohlo znamenať intenzívnejší dohľad, skoršiu rádioterapiu alebo abláciu zameranú na rezistentné nádory alebo skoršie použitie kombinácií inhibítorov EGFR, ako je osimertinib, s inými liekmi vrátane chemoterapie.“