Prečo majú nefajčiarski pacienti s rakovinou pľúc horšie výsledky?

Výskumníci z University College London (UCL), Francis Crick Institute a AstraZeneca objavili dôvod, prečo cielená liečba nemalobunkového karcinómu pľúc nefunguje u niektorých pacientov, najmä u tých, ktorí nikdy nefajčili.

Výskum publikovaný v Nature Communications ukazuje, že bunky rakoviny pľúc s dvoma špecifickými genetickými mutáciami s väčšou pravdepodobnosťou zdvojnásobia svoju genómovú záťaž, čo im pomáha prežiť liečbu a vyvinúť rakovinu. Jeho stabilitu.

V Spojenom kráľovstve je rakovina pľúc tretím najčastejším typom rakoviny a hlavnou príčinou úmrtí na rakovinu. Asi 85 % pacientov s rakovinou pľúc má nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC) a je najčastejším typom u pacientov, ktorí nikdy nefajčili. Samostatne, rakovina pľúc u „nikdy nefajčiarov“ je piatou najčastejšou príčinou úmrtí na rakovinu na celom svete.

Najčastejšia genetická mutácia nájdená pri NSCLC je v géne epidermálneho rastového receptora (EGFR), ktorý umožňuje rakovinovým bunkám rásť rýchlejšie. V Spojenom kráľovstve sa vyskytuje približne u 10–15 % prípadov NSCLC, najmä u pacientov, ktorí nikdy nefajčili.

Prežitie závisí od štádia rakoviny a iba asi tretina pacientov so štádiom IV NSCLC a mutáciou EGFR prežije tri roky.

Liečby rakoviny pľúc zamerané na túto mutáciu, známe ako inhibítory EGFR, sú dostupné už viac ako 15 rokov. Zatiaľ čo sa však rakovinové nádory niektorých pacientov pri použití inhibítorov EGFR zmenšujú, iní pacienti, najmä tí, ktorí majú dodatočnú mutáciu v géne p53 (ktorá hrá úlohu pri potlačovaní nádoru), nereagujú na liečbu a majú oveľa horšiu mieru prežitia. Ale vedci a lekári stále nedokázali vysvetliť, prečo sa to deje.

Na nájdenie odpovede výskumníci opätovne analyzovali údaje zo štúdií najnovšieho inhibítora EGFR, osimertinibu, vyvinutého spoločnosťou AstraZeneca. Pozreli sa na základné skeny a prvé následné skeny vykonané po niekoľkých mesiacoch liečby u pacientov s mutáciou EGFR alebo s mutáciou EGFR a p53.

Tím porovnával každý nádor v skenoch, oveľa väčších, ako bolo namerané v pôvodnej štúdii. Zistili, že u pacientov s iba mutáciami EGFR sa všetky nádory v reakcii na liečbu zmenšili. Ale u pacientov s oboma mutáciami, zatiaľ čo niektoré nádory sa zmenšili, iné sa zväčšili, čo poskytuje dôkaz o rýchlej rezistencii voči lieku. Tento typ reakcie, kde sa niektoré, ale nie všetky oblasti rakoviny zmenšujú v reakcii na medikamentóznu liečbu u jedného pacienta, je známy ako „zmiešaná reakcia“ a predstavuje výzvu pre onkológov, ktorí sa starajú o pacientov s rakovinou.

S cieľom zistiť, prečo boli niektoré nádory u týchto pacientov náchylnejšie na liekovú rezistenciu, tím potom študoval myšací model s mutáciami EGFR aj p53. Zistili, že vo vnútri rezistentných nádorov týchto myší oveľa viac rakovinových buniek zdvojnásobilo svoju genómovú záťaž, čo im poskytlo ďalšie kópie všetkých ich chromozómov.

Vedci potom v laboratóriu ošetrili bunky rakoviny pľúc, niektoré s iba jednou mutáciou EGFR a iné s oboma mutáciami, inhibítorom EGFR. Zistili, že po piatich týždňoch expozície lieku sa výrazne vyššie percento buniek s dvojitou mutáciou a dvojitou genómovou záťažou rozšírilo na nové bunky, ktoré boli odolné voči lieku.

Profesor Charles Swanton z University College London a Inštitútu Francisa Cricka povedal: „Ukázali sme, prečo je mutácia p53 spojená s horším prežitím u pacientov s rakovinou pľúc spojenou s nefajčením, čo je kombinácia EGFR. A mutácie p53 umožňujúce duplikáciu genómu To zvyšuje riziko vzniku buniek rezistentných voči liekom prostredníctvom nestability chromozómov.“

Pacienti s nemalobunkovým karcinómom pľúc sú už testovaní na mutácie EGFR a p53, ale v súčasnosti neexistuje štandardný test na zistenie prítomnosti duplikácií celého genómu. Výskumníci už hľadajú spôsoby, ako vyvinúť diagnostický test na klinické použitie.

Doktor Crispin Highley z University College London a konzultant onkológ z University Hospital London povedal: „Keď budeme môcť identifikovať pacientov s mutáciami EGFR a p53, ktorých nádory vykazujú duplikácie celého genómu, budeme môcť týchto pacientov liečiť selektívnejšie. To by mohlo znamenať intenzívnejší dohľad, včasnú rádioterapiu alebo abláciu zameranú na rezistentné nádory alebo skoré použitie kombinácií inhibítorov EGFR, ako je osimertinib, s inými liekmi vrátane chemoterapie.“