Prvá klinická štúdia ukazuje bezpečnosť a účinnosť terapie CAR T pri rakovine prostaty

Liečba rakoviny prostaty imunoterapiou je v súčasnosti ťažko realizovateľná. Výsledky prvej svetovej klinickej štúdie fázy 1 s použitím terapie T-buniek chimérickým antigénovým receptorom (CAR) vyvinutej výskumníkmi z City of Hope, jednej z najväčších organizácií na výskum a liečbu rakoviny v Spojených štátoch, však ukázali, že pacienti s; rakovinu prostaty možno bezpečne liečiť bunkovou imunoterapiou so sľubnou terapeutickou aktivitou, podľa štúdie fázy 1, ktorá bola dnes publikovaná v Nature Medicine.

Štúdia liečila 14 pacientov s metastatickým karcinómom prostaty rezistentným na kastraciu (mCRPC), u ktorých bol diagnostikovaný antigén kmeňových buniek prostaty (PSCA), ktorý sa šíri mimo prostaty a nereaguje na hormonálnu liečbu, pomocou T-buniek s CAR. V Spojených štátoch každý rok zomiera viac ako 34 000 mužov s týmto typom rakoviny prostaty.

Saul Priceman, Ph.D., odborný asistent na City of Hope, Katedra hematológie a transplantácie hematopoetických buniek, a jeho kolegovia vyvinuli CAR T bunky zamerané na antigén kmeňových buniek prostaty (PSCA), identifikovaný ako vysoko exprimovaný u pacientov s rakovinou prostaty. Liečba odobrala pacientove imunitné bunky – nazývané T bunky – z krvného obehu a preprogramovala ich v laboratóriu pomocou CAR, aby rozpoznali a napadli proteín PSCA na povrchu rakovinových buniek. CAR T bunky sa potom vstrekli späť do tela pacienta, aby zabili rakovinové bunky.

Rakovina prostaty sa nazýva imunitná púšť – hmlistý nádor, ktorý sa ťažko lieči imunoterapiou, pretože veľa T buniek sa do nádoru nedostane. Na prekonanie tohto je potrebné niečo naozaj silné. Naša štúdia ukazuje, že CAR T-bunková terapia rakoviny prostaty od City of Hope môže byť krokom k dosiahnutiu tohto cieľa.“

Tanya Dorff, PhD, riaditeľka divízie programu urogenitálnych chorôb mesta Hope a profesorka na oddelení lekárskej onkológie a terapeutického výskumu

„Hlavným zistením našej štúdie je, že cielené bunky PSCA CAR T sú bezpečné a účinné proti mCRPC,“ dodal Priceman. „To otvára možnosť ďalšieho vývoja tohto typu bunkovej imunoterapie pre týchto pacientov, ktorí v súčasnosti nemajú iné účinné možnosti liečby.“

Cieľmi štúdie bolo preskúmať bezpečnosť liečby a toxicitu obmedzujúcu dávku, ako aj predbežné údaje o účinnosti liečby u pacientov.

Výsledok štúdie: Pacienti dostali jednu infúziu 100 miliónov CAR T buniek bez predchádzajúcej lymfodepléčnej chemoterapie, ktorá sa bežne používa na liečbu krvných porúch na zvýšenie účinnosti liečby CAR T bunkami. Pretože to bola vôbec prvá klinická štúdia CAR T buniek, bolo dôležité vyhodnotiť bezpečnosť CAR T buniek samotných u pacientov. Pri rovnakej dávke CAR T buniek a lymfodeplécii sa vyskytla komplikácia toxicity, ktorá obmedzovala dávku, cystitída alebo podráždenie močového mechúra. Dorff vysvetlil, že PSCA je tiež prítomný v močovom mechúre, takže CAR T bunky pravdepodobne napadli bunky močového mechúra a spôsobili zápal. Vedci potom do štúdie pridali novú skupinu so zníženou lymfodepléciou, ktorá túto toxicitu zmiernila. U štyroch zo 14 pacientov došlo k poklesu hladín PSA, sériového markera progresie ochorenia u pacientov s rakovinou prostaty, vrátane jedného pacienta s významným poklesom. Obrázky ukázali odpovede na liečbu v podskupine liečených pacientov. Päť zo 14 pacientov malo mierny až stredne závažný syndróm uvoľnenia cytokínov, ktorý môže byť spôsobený veľkým a rýchlym uvoľnením cytokínov do krvi z imunitných buniek a je častým vedľajším účinkom po liečbe CAR T-bunkami. CRS je liečiteľný vedľajší účinok. CAR T bunky nepretrvávali na vysokých hladinách po 28-dňovom období pozorovania, čo obmedzovalo účinnosť liečby. To predstavuje bežný problém v oblasti CAR T buniek na liečbu solídnych nádorov, ktorý výskumníci plánujú riešiť v následnej štúdii v City of Hope pomocou terapie, ktorá je teraz k dispozícii na registráciu. Jeden pacient, ktorý už podstúpil niekoľko predchádzajúcich terapií, priaznivo reagoval na terapiu CAR T-bunkami. Jeho hladiny PSA klesli o 95% a rakovina v kostiach a mäkkých tkanivách sa tiež zmenšila. Túto pozitívnu odozvu zažíval približne osem mesiacov.

"Výsledky pacienta boli veľmi povzbudivé a sme hlboko vďační za jeho účasť v našej štúdii, ako aj za ostatných pacientov a ich rodiny," povedal Dorff. "Chceme pokračovať v tejto terapii a zvyšovať počet CAR T buniek a naďalej pozorne sledovať akékoľvek zdravotné problémy, pretože veríme, že to môže zlepšiť účinnosť liečby."

Fáza 1b klinického skúšania s použitím PSCA CAR T-bunkovej terapie kombinovanej s radiačnou terapiou na zvýšenie protinádorovej aktivity má za cieľ zaregistrovať až 24 pacientov.

City of Hope, uznávaný líder v oblasti terapie CAR T-bunkami, liečilo takmer 1 500 pacientov od začiatku svojho programu terapie CAR T-bunkami koncom 90. Rokov minulého storočia. Inštitúcia má aj naďalej jeden z najrozsiahlejších programov klinického výskumu CAR T-bunkovej terapie na svete, pričom v súčasnosti prebieha približne 70 klinických štúdií CAR T-buniek, vrátane 13 rôznych typov solídnych nádorov. Štúdie využívajú terapie a priemyselné produkty vyvinuté mestom nádeje. Nedávna štúdia publikovaná v Nature Medicine predstavila CAR T bunkovú terapiu mozgových nádorov od City of Hope.