Prvé klinické skúšanie preukázalo bezpečnosť a účinnosť CAR T terapie rakoviny prostaty

Liečba rakoviny prostaty imunoterapiou je v súčasnosti zložitá. Výsledky prvej klinickej štúdie fázy 1 na svete s použitím terapie chimérickými antigénovými receptormi (CAR) T-buniek, ktorú vyvinuli výskumníci z City of Hope®, jednej z najväčších organizácií zaoberajúcich sa výskumom a liečbou rakoviny v Spojených štátoch, však ukazujú, že pacienti s rakovinou prostaty môžu byť bezpečne liečení bunkovou imunoterapiou so sľubnou terapeutickou aktivitou, uvádza sa v štúdii fázy 1 publikovanej dnes v časopise Nature Medicine.

V štúdii bolo 14 pacientov s metastatickým kastračne rezistentným karcinómom prostaty (mCRPC), ktorý má antigén kmeňových buniek prostaty (PSCA), ktorý sa rozšíril mimo prostaty a prestal reagovať na hormonálnu liečbu, liečebnými T-bunkami CAR. V Spojených štátoch každoročne zomiera viac ako 34 000 mužov s týmto typom rakoviny prostaty.

Saul Preisman, PhD, odborný asistent na Oddelení hematológie a transplantácie hematopoetických buniek v City of Hope, a jeho kolegovia vyvinuli CAR T bunky, ktoré sú zamerané na proteín nazývaný antigén kmeňových buniek prostaty (PSCA), o ktorom sa zistilo, že je vysoko exprimovaný u pacientov s rakovinou prostaty. Liečba zahŕňala odobratie imunitných buniek pacienta, nazývaných T bunky, z krvného obehu a ich preprogramovanie v laboratóriu pomocou CAR tak, aby rozpoznali a napadli proteín PSCA na povrchu rakovinových buniek. CAR T bunky boli potom infundované späť pacientovi, aby usmrtili rakovinové bunky.

Rakovina prostaty sa nazýva imunitnou púšťou – nádorová hmlovina sa ťažko lieči imunoterapiami, pretože do nádoru sa nedostane veľa T buniek. Na prekonanie tohto problému je potrebný niečo skutočne silné. Naša štúdia ukazuje, že terapia CAR T buniek od City of Hope pre rakovinu prostaty môže byť krokom k dosiahnutiu tohto cieľa.“

Tanya Dorff, MD, PhD, je riaditeľkou divízie Programu urogenitálnych chorôb v City of Hope a profesorkou na Katedre lekárskej onkológie a terapeutického výskumu.

„Kľúčovým zistením našej štúdie je, že CAR T bunky cielené na PSCA sú bezpečné a účinné proti mCRPC,“ dodal Priceman. „To otvára možnosť ďalšieho vývoja tohto typu bunkovej imunoterapie pre týchto pacientov, ktorí v súčasnosti nemajú žiadne iné účinné možnosti liečby.“

Cieľmi štúdie bolo preskúmať bezpečnosť terapie a toxicitu limitujúcu dávku, ako aj získať predbežné údaje o účinnosti liečby u pacientov.

Výsledok štúdie: Pacienti dostali jednorazovú infúziu 100 miliónov CAR T buniek bez predchádzajúcej lymfodeplečnej chemoterapie, ktorá sa bežne používa na liečbu krvných porúch na zvýšenie účinnosti liečby CAR T bunkami. Keďže išlo o vôbec prvú klinickú štúdiu CAR T buniek, bolo dôležité vyhodnotiť bezpečnosť samotných CAR T buniek u pacientov. Pri rovnakej dávke CAR T buniek a lymfodeplecii sa vyskytla toxická komplikácia obmedzujúca dávku, a to cystitída alebo podráždenie močového mechúra. Dorff vysvetlil, že PSCA je prítomná aj v močovom mechúre, takže CAR T bunky pravdepodobne napádajú bunky močového mechúra a spôsobujú zápal. Vedci potom do štúdie pridali novú skupinu so zníženou lymfodepleciou, čo túto toxicitu zmiernilo. Štyria zo 14 pacientov mali pokles hladín PSA, sériového markera progresie ochorenia u pacientov s rakovinou prostaty, vrátane jedného pacienta s významným poklesom. Snímky ukázali reakcie na liečbu v podskupine liečených pacientov. Päť zo 14 pacientov malo mierny až stredne závažný syndróm uvoľňovania cytokínov, ktorý môže byť spôsobený veľkým a rýchlym uvoľňovaním cytokínov do krvi z imunitných buniek a je častým vedľajším účinkom po liečbe CAR T bunkami. CRS je liečiteľný vedľajší účinok. CAR T bunky nepretrvávali na vysokých hladinách dlhšie ako 28-dňové obdobie pozorovania, čo obmedzuje účinnosť liečby. Toto predstavuje bežný problém v oblasti CAR T buniek na liečbu solídnych nádorov, ktorý výskumníci plánujú riešiť v následnej štúdii v City of Hope s použitím terapie, ktorá je teraz k dispozícii na zaradenie. Jeden pacient, ktorý už podstúpil niekoľko predchádzajúcich terapií, reagoval na terapiu CAR T bunkami priaznivo. Jeho hladiny PSA klesli o 95 % a zmenšila sa aj rakovina v kostiach a mäkkých tkanivách. Tieto pozitívne reakcie pociťoval približne osem mesiacov.

„Výsledky pacienta boli veľmi povzbudivé a sme mu hlboko vďační za účasť v našej štúdii, rovnako ako ostatným pacientom a ich rodinám,“ povedal Dorff. „Chceme v tejto terapii pokračovať a zvýšiť počet CAR T buniek a tiež naďalej pozorne sledovať akékoľvek zdravotné problémy, pretože veríme, že to môže zlepšiť účinnosť liečby.“

Klinické skúšanie fázy 1b s použitím terapie PSCA CAR T-bunkami v kombinácii s rádioterapiou na zvýšenie protinádorovej aktivity má za cieľ zahrnúť až 24 pacientov.

Spoločnosť City of Hope, uznávaný líder v terapii CAR T-bunkami, liečila od spustenia svojho programu terapie CAR T koncom 90. rokov takmer 1 500 pacientov. Inštitúcia má naďalej jeden z najrozsiahlejších programov klinických skúšok terapie CAR T-bunkami na svete, pričom v súčasnosti prebieha takmer 70 klinických skúšok s CAR T-bunkami vrátane 13 rôznych typov solídnych nádorov. Tieto skúšania využívajú terapie vyvinuté spoločnosťou City of Hope a produkty z priemyslu. Nedávna štúdia publikovaná v časopise Nature Medicine predstavila terapiu CAR T-bunkami spoločnosti City of Hope pre mozgové nádory.