Štúdium mechanizmu kožných vyrážok vyvolaných liekmi

Hoci lieky často pomáhajú pacientom zotaviť sa alebo zlepšiť ich stav, milióny ľudí na celom svete každoročne trpia nepredvídateľnými toxickými reakciami na lieky. Pomerne časté sú najmä liekové vyrážky, ktoré sa prejavujú príznakmi ako začervenanie, pľuzgiere a svrbenie kože.

Závažné liekové vyrážky môžu byť život ohrozujúce a môžu mať dlhotrvajúce účinky. Preto je dôležitou oblasťou výskumu v lekárskej vede pochopenie toho, ako a prečo dochádza k drogovým vyrážkam.

Na tento účel predchádzajúce štúdie identifikovali špecifické varianty v určitých génoch ako potenciálnych príčinných činiteľov drogových erupcií. Vedci sa domnievajú, že na drogových vyrážkach sa podieľajú gény kódujúce ľudský leukocytový antigén (HLA), proteín exprimovaný na povrchu bielych krviniek, ktorý hrá dôležitú úlohu v imunitnom systéme. Súčasné teórie však nedokážu vysvetliť, prečo sa liekové erupcie spojené s HLA zvyčajne objavujú na koži a nie vo viacerých orgánoch v tele.

Na vyriešenie tejto medzery vo vedomostiach výskumný tím vrátane členov fakulty Shigeki Aoki, Kousei Ito a Akira Kazaoka z postgraduálnej školy lekárskych a farmaceutických vied Chiba University vykonal hĺbkovú štúdiu vzťahu medzi HLA a drogovými erupciami. Ich výsledky boli publikované v PNAS Nexus.

Výskumníci najskôr vykonali sériu experimentov na myších keratinocytoch, ktoré sú hlavným typom buniek nachádzajúcich sa v koži. Tieto keratinocyty boli upravené tak, aby exprimovali špecifický variant génu HLA s názvom HLA- B57:01, ktorý sa špecificky viaže na antivírusový liek abakavir. Potom potvrdili tieto výsledky u geneticky upravených myší exprimujúcich HLA-B57:01, ktoré boli vystavené abakaviru.

Výskumníci zistili, že keratinocyty exprimujúce HLA-B*57:01 a vystavené abakaviru vykazovali stresové reakcie endoplazmatického retikula (ER), ako je okamžité uvoľnenie vápnika do cytosolu a zvýšená expresia proteínu tepelného šoku 70 (HSP70). Pozorovali tiež zvýšenú produkciu cytokínov a migráciu imunitných buniek. Expozícia abakaviru spôsobila nesprávne poskladanie HLA v ER, čo viedlo k stresu ER.

Vedci navyše zistili, že stres ER možno znížiť použitím 4-fenylbutyrátu (4-PB). Odstránením tohto stresu dokázali potlačiť nástup závažných symptómov drogovej vyrážky. Tieto nové poznatky by mohli poskytnúť základ pre inovatívne možnosti liečby drogových vyrážok.

Ako však tieto nové informácie kontrastujú s tým, čo už bolo o HLA známe?

"HLA molekuly sú integrálnou súčasťou nášho imunitného systému, typicky prezentujú cudzie antigény bielym krvinkám, ktoré tieto antigény hodnotia ako vlastné alebo nevlastné. V tejto zavedenej úlohe hrajú HLA zvyčajne menšiu úlohu," vysvetľuje Dr. Aoki.

"Naša štúdia však zdôrazňuje novú funkciu molekuly HLA v kožných bunkách. Zistili sme, že špecifický genotyp HLA v keratinocytoch dokáže rozpoznať určité liečivá ako cudzie, čo spôsobuje stresovú reakciu endoplazmatického retikula."

Výsledky tejto štúdie spolu odhaľujú novú úlohu proteínov HLA pri detekcii a reakcii na potenciálne hrozby v kožných bunkách. Ich funkcie teda môžu ďaleko presahovať jednoduchú prezentáciu antigénov imunitnému systému. Okrem toho, vzhľadom na to, že variant HLA jednotlivca možno určiť prostredníctvom genetického testovania, tento výskum môže pomôcť pri vývoji preventívnych opatrení a diagnostických metód proti závažným nežiaducim reakciám na lieky.

Podľa Dr. Aokiho je to v súlade so súčasnými smermi a trendmi v lekárskej vede. „O 10 rokov očakávame, že vstúpime do éry „celého genómu“, keď sa personalizovaná medicína založená na jednotlivých genómoch stane štandardnou praxou,“ komentuje.

"Na základe výsledkov tejto štúdie sa domnievame, že komplexné pochopenie mechanizmu, ktorý je základom nežiaducich liekových reakcií závislých od HLA, umožní bezpečnú zdravotnú starostlivosť a zároveň umožní pacientom vyhnúť sa zbytočnému utrpeniu v dôsledku vedľajších účinkov."

Budúci výskum v tejto oblasti môže celkovo minimalizovať výskyt drogových vyrážok a zachrániť ľudí pred potenciálne smrteľnými nežiaducimi reakciami na lieky.