Vedci vyvrátili prevládajúcu teóriu o vzniku nádorov hrubého čreva

Štúdia vedená výskumníkmi z Weill Cornell Medical College poskytuje nový dôkaz, že väčšina kolorektálnych rakovín začína úbytkom črevných kmeňových buniek ešte predtým, ako dôjde ku genetickým zmenám, ktoré spôsobujú rakovinu. Zistenia publikované 29. Mája v journal Developmental Cell spochybňujú existujúce teórie o nástupe kolorektálneho karcinómu a navrhujú nové spôsoby diagnostiky ochorenia skôr, ako k nemu dôjde.

„Kolorektálny karcinóm je veľmi, veľmi heterogénny, čo po mnoho rokov sťažovalo klasifikáciu týchto nádorov na cielenú liečbu,“ povedal hlavný autor štúdie Dr. Jorge Moscat, profesor onkológie v patológii a patológii Homera T. Hursta III. Podpredsedníčka bunkovej a onkopatobiológie na oddelení patológie a laboratórnej medicíny na Weill Cornell Medical College. Táto heterogenita, rôzne charakteristiky nádorových buniek medzi pacientmi a tiež v rámci toho istého nádoru, robí liečbu obzvlášť náročnou.

Kolorektálne nádory môžu vzniknúť z dvoch typov prekanceróznych polypov: konvenčné adenómy a zúbkované adenómy. Predtým sa predpokladalo, že konvenčné adenómy sa vyvíjajú z mutácií v normálnych kmeňových bunkách umiestnených na dne krýpt, jamiek podobných štruktúr v črevnej sliznici. Zúbkované adenómy sú na druhej strane spojené s iným typom kmeňových buniek s fetálnymi charakteristikami, ktoré sa záhadne objavujú na špičkách krýpt. Vedci opísali tieto údajne odlišné procesy tvorby nádorov ako „zdola nahor“ a „zhora nadol“.

"Chceli sme presne určiť, ako tieto dve dráhy začínajú a postupujú, aby sme lepšie porozumeli ich heterogenite s progresiou rakoviny," povedala spoluautorka štúdie Dr. Maria Diaz-Meco, profesorka onkológie v patológii Homera T. Hurst na oddelení patológie a laboratórnej medicíny na Weill Cornell Medical College a členom Meyer Cancer Center na Weill Cornell Medical College. To je dôležité najmä pri zubatých nádoroch, ktoré lekári niekedy vynechajú kvôli ich pôvodne plochému tvaru a ktoré sa neskôr môžu stať agresívnymi rakovinami.

Spolu prvými autormi štúdie sú Dr. Hiroto Kinoshita a Dr. Anjo Martinez-Ordoñez, postdoktorandi z Katedry patológie a laboratórnej medicíny na Weill Cornell Medical College.

Odhalenie príčin kolorektálneho karcinómu

Výskumníci predtým zistili, že mnohé kolorektálne nádory u oboch typov ľudí majú abnormálne nízke hladiny proteínov nazývaných atypická proteínkináza C (aPKC). Nová štúdia skúmala, čo sa stane, keď sú gény aPKC inaktivované na zvieracích modeloch a kultivovaných črevných organoidoch.

"Pristúpili sme k tomuto projektu s teóriami zdola nahor a zhora nadol, ale boli sme prekvapení, keď sme zistili, že oba typy nádorov vykazovali stratu črevných kmeňových buniek po inaktivácii génov aPKC," povedal Dr. Moscat, ktorý je tiež členom zo Sandry a Edwarda Meyerových na Weill Cornell Medical College.

Charakteristické apikálne kmeňové bunky v zúbkovaných adenómoch vznikajú až po odumretí normálnych kmeňových buniek na dne krýpt, čo uvrhne štruktúru celej krypty do neporiadku. "Takže bežná rakovina sa vyvíja zdola nahor a vrúbkovaná rakovina sa tiež vyvíja zdola nahor," povedal Dr. Moscat.

Zistenia naznačujú nový jednotný model pre vznik kolorektálneho karcinómu, kde poškodenie črevných krýpt spôsobuje zníženie expresie proteínu aPKC, čo vedie k strate normálnych kmeňových buniek na dne krýpt. Bez týchto kmeňových buniek sa krypty nemôžu regenerovať. Aby štruktúra prežila, môže spôsobiť buď náhradnú populáciu regeneračných kmeňových buniek v spodnej časti alebo viac fetálnych kmeňových buniek v hornej časti. Tieto náhradné bunky potom môžu viesť k rakovine.

„Ak dokážeme lepšie pochopiť, ako je regulovaná expresia proteínu aPKC, mohli by sme kontrolovať a predchádzať vývoju nádoru a lepšie pochopiť progresiu nádoru,“ povedala Dr. Maria Diaz-Meco.

Tím teraz študuje vzory expresie aPKC v ľudských nádoroch v rôznych štádiách s nádejou na vývoj molekulárnych testov, ktoré možno použiť na včasnú detekciu nádorov, klasifikáciu nádorov u pacientov a vývoj lepšej liečby.