Transplantácie mladej kostnej drene môžu zvrátiť príznaky Alzheimerovej choroby

V nedávnej štúdii publikovanej v Science Advances tím čínskych vedcov použil myšacie modely na štúdium možnosti omladenia imunitného systému prostredníctvom transplantácie kostnej drene u mladých myší. Na spomalenie imunitného starnutia a potenciálne to využiť ako terapeutickú stratégiu proti Alzheimerovej chorobe.

Čoraz viac výskumov poukazuje na úlohu dysfunkcie imunitného systému v patogenéze Alzheimerovej choroby. Bolo pozorované, že približne 50 % génov spojených s Alzheimerovou chorobou, ako je BIN1 (kódujúci adaptorový proteín 1), CD33 (kódujúci myeloidný povrchový antigén) a receptor exprimovaný na myeloidných bunkách 2 (TREM2), sa podieľa na procesoch imunitného systému..

Pokles funkcie imunitného systému súvisiaci s vekom má za následok zníženú produkciu imunitných buniek, zníženú diverzitu imunitného repertoáru a akumuláciu dysfunkčných imunitných buniek – jav známy ako starnutie imunity. Predpokladá sa, že starnutie imunity je hnacou silou systémového starnutia, vrátane starnutia mozgu, a zvyšuje náchylnosť na degeneratívne ochorenia súvisiace s vekom, ako je Alzheimerova choroba. Preto sa dá predpokladať, že omladenie imunitných buniek môže mať pozitívny vplyv na spomalenie progresie Alzheimerovej choroby.

V tejto štúdii výskumníci použili deväťmesačné transgénne myši s Alzheimerovou chorobou a transplantovali im kostnú dreň z mladších (dvojmesačných) myší s Alzheimerovou chorobou. V kontrolnej skupine bola myšiam transplantovaná kostná dreň z podobných deväťmesačných myší.

Výskumníci navrhli, že hematopoetické kmeňové bunky, ktoré vedú k vzniku periférnych imunitných buniek, v kostnej dreni mladých myší môžu omladiť starnúce imunitné bunky a poskytnúť potenciálnu terapeutickú stratégiu proti Alzheimerovej chorobe. Mononukleárne bunky periférnej krvi (PBMC) boli charakterizované na určenie zmien v génovej expresii buniek periférnej imunity.

Štúdie ukazujú, že periférne lymfohematopoetické bunky sa obnovia približne tri týždne po transplantácii kostnej drene. Preto vedci predpokladali, že účinky proti Alzheimerovej chorobe sa prejavia po troch týždňoch, a vykonali behaviorálne testy, ako je Y-bludisko a testy v otvorenom poli, aby zhodnotili funkciu mozgu.

PBMC boli analyzované na vyhodnotenie účinkov starej a mladej kostnej drene na zloženie imunitných buniek u myší. Stanovili sa podiely B buniek, pomocných T buniek, cytotoxických T buniek, monocytov, makrofágov, dendritických buniek, neutrofilov, bazofilov a prirodzených zabíjačských buniek.

Okrem toho sa na vyhodnotenie funkcie monocytov vykonali testy, ako je fagocytóza amyloidu β a fagocytóza bunkového odpadu. Rezy mozgu z usmrtených myší boli zafarbené na imunochemickú analýzu a imunohistochemické testy. Rezy mozgu boli zafarbené na amyloidné β plaky a neurodegeneráciu založenú na neurónovej apoptóze a strate a degenerácii neuritov.

Rezy mozgu sa tiež použili na analýzu objemu mozgu a Western blotting na detekciu amyloidu p a kompletného amyloidového prekurzorového proteínu. Zápalové faktory, ako je interleukín-10, interferón-γ a tumor nekrotizujúci faktor-α, boli hodnotené pomocou metódy enzýmového imunoanalýzy.

Celková ribonukleová kyselina (RNA) extrahovaná z monocytov sa použila na kvantitatívnu reverznú transkripciu-polymerázovú reťazovú reakciu (qRT-PCR), zatiaľ čo mikroglie sa použili na hromadné sekvenovanie RNA. Okrem toho bol plazmatický proteóm hodnotený pomocou kvapalinovej chromatografie-tandemovej hmotnostnej spektrometrie.

Údaje o sekvenovaní RNA na úrovni jednej bunky boli analyzované s cieľom identifikovať typy buniek a pre rozdielnu génovú expresiu, analýzu regulačnej siete transkripčných faktorov, hodnotenie bunkovej komunikácie a obohatenie dráhy.

Štúdia zistila, že transplantácia mladej kostnej drene významne znížila neurodegeneráciu, záťaž amyloidnými plakmi a neurozápaly a zlepšila behaviorálne deficity pozorované u modelu Alzheimerovej choroby u starších myší. Zvýšený klírens amyloidu β tiež prispel k zlepšeniu cerebrálnej amyloidózy.

Údaje o sekvenovaní jednobunkovej RNA ukázali, že expresia rôznych génov spojených s Alzheimerovou chorobou a starnutím bola obnovená v rôznych typoch imunitných buniek po transplantácii mladej kostnej drene. Navyše, hladiny sekrečných proteínov v obehu spojené so starnutím boli po transplantácii kostnej drene nižšie.

Výskumníci zistili, že spomedzi rozdielne exprimovaných génov spojených so starnutím vykazovali rizikové gény Alzheimerovej choroby najvyššiu expresiu v monocytoch. Pretože cirkulujúce monocyty dokážu vyčistiť amyloid β, poškodenie amyloidnej β fagocytózy monocytmi súvisiace s vekom môže urýchliť tvorbu plakov. Omladenie monocytov spolu s ďalšími imunitnými bunkami prostredníctvom transplantácie mladej kostnej drene teda predstavuje sľubnú terapeutickú stratégiu.

Na záver, výsledky štúdie podporujú účinnosť transplantácie mladej kostnej drene na omladenie senescentných imunitných buniek, čo viedlo k zníženiu neurodegenerácie na myšom modeli Alzheimerovej choroby. Zlepšená funkcia monocytov viedla k zvýšenému klírensu amyloidu β a zníženiu neurozápalu.

Behaviorálne deficity pozorované na starnúcom myšom modeli Alzheimerovej choroby sa tiež zlepšili po transplantácii kostnej drene z mladých myší. Celkovo tieto výsledky naznačujú, že transplantácia mladej kostnej drene je sľubnou stratégiou liečby Alzheimerovej choroby.