Mama počas tehotenstva

MoM je násobok mediánu, čo je jednotka, v ktorej laboratórium vyjadruje koncentráciu markera ako pomer nameranej hodnoty k mediánu pre rovnaký gestačný týždeň v porovnateľnej populácii. Táto metóda eliminuje vplyv gestačného veku a umožňuje presné porovnanie výsledkov medzi pacientmi a medzi laboratóriami. [1]

Pri prenatálnom skríningu sa markery prevedú na MoM a následne rizikové algoritmy zohľadňujú vek matky, biomarkery a ultrazvukové parametre na generovanie individualizovanej pravdepodobnosti chromozómových abnormalít. Pre prvý trimester je základnou kombináciou voľná β-podjednotka ľudského choriového gonadotropínu a proteín asociovaný s tehotenstvom (PAPP-A), ako aj meranie nuchálnej translucencie ultrazvukom. [2]

V druhom trimestri sa používa tzv. „kvad test“, ktorý zahŕňa alfa-fetoproteín, voľnú alebo celkovú β-podjednotku ľudského choriového gonadotropínu, nekonjugovaný estriol a inhibín A. Všetky štyri markery sa exprimujú v MoM a potom sa spolu s vekom a gestačným vekom zlúčia do jedného rizika. [3]

Správne použitie MoM vyžaduje prísne datovanie tehotenstva ultrazvukom a úpravy faktorov ovplyvňujúcich hladiny markerov, aby sa znížila miera skreslenia a falošne pozitívnych výsledkov. [4]

Tabuľka 1. MoM v zjednodušených pojmoch

Koncept	Podstata
Medián	Hodnota markera u „priemernej“ tehotnej ženy v tomto štádiu
MoM 1.0	Presne na mediánovej úrovni pre dané obdobie
MoM menej ako 1,0	Podpriemerné hodnoty za dané obdobie
MoM je väčší ako 1,0	Nadpriemerné za dané obdobie
Prečo Mama?	Eliminuje „efekt termínu“ a pomáha správne vypočítať riziko
Na základe prehľadov biochemického skríningu a metodológie translácie v MoM. [5]

Základné panely a typické vzory značiek

Kombinovaný skríning v prvom trimestri kombinuje vek, ultrazvukové vyšetrenie nuchálnej translucencie a dva sérové markery. Trizómia 21 sa typicky vyznačuje kombináciou nízkej hladiny PAPP-A a zvýšenej hladiny voľnej β-podjednotky ľudského choriového gonadotropínu, zatiaľ čo trizómia 18 sa vyznačuje zníženými hladinami oboch markerov. [6]

V druhom trimestri sa pri kvadricepse pridáva alfa-fetoproteín, nekonjugovaný estriol a inhibín A. Pri trizómii 21 sa najčastejšie vyskytuje znížený alfa-fetoproteín a nekonjugovaný estriol v kombinácii so zvýšeným ľudským choriovým gonadotropínom a inhibínom A. Pre trizómiu 18 je charakteristický pokles väčšiny markerov. [7]

Inhibín A zlepšuje detekciu trizómie 21 v druhom trimestri v porovnaní s „trojitým“ testom bez tohto markera, takže súčasné režimy uprednostňujú „štvornásobný“ test, keď testovanie v prvom trimestri nie je možné.[8]

Je dôležité si uvedomiť, že markerové vzory nie sú diagnózou. Upravujú pravdepodobnosť pred testom a naznačujú, kedy je potrebné vykonať podrobnejšie testovanie, vrátane neinvazívneho prenatálneho testovania na voľnú fetálnu DNA alebo invazívneho diagnostického testovania. [9]

Tabuľka 2. Bežné vzorce MoM pri aneuploidiách

Štát	Voľný β-hCG	PAPP-A	Alfa-fetoproteín	Nekonjugovaný estriol	Inhibín A
Trizómia 21	↑	↓	↓	↓	↑
Trizómia 18	↓	↓	↓	↓	↔ alebo ↓
Trizómia 13	↔ alebo ↓	↓	↔ alebo ↓	↓	↔
Defekty neurálnej trubice	↔	↔	↑	↔	↔
Zhrnuté z odporúčaní a prehľadov pre druhý trimester a kombinovaný test. [10]

Faktory ovplyvňujúce úrovne a povinné úpravy

Hodnoty markerov závisia od gestačného veku a množstva materských faktorov. Na presný výpočet rizika laboratóriá prepočítavajú koncentrácie na MoM a potom vykonávajú úpravy s ohľadom na telesnú hmotnosť, fajčenie, etnickú príslušnosť, cukrovku užívajúcu inzulín, spôsob počatia, viacpočetné tehotenstvá a presné datovanie ultrazvukom. [11]

Telesná hmotnosť matky vyžaduje logaritmicky lineárnu úpravu pre PAPP-A a voľnú β-podjednotku ľudského choriového gonadotropínu; v opačnom prípade majú ženy s vyššou telesnou hmotnosťou zvýšené riziko falošne „nízkeho“ MoM a neodôvodneného zvýšenia vypočítaného rizika. Táto úprava sa považuje za povinnú v programoch pre prvý trimester. [12]

Tehotenstvá po asistovanej reprodukcii a fajčenie ovplyvňujú hladiny v druhom trimestri, rovnako ako inzulín-dependentný diabetes mellitus; preto sa vo výpočtoch používajú zodpovedajúce posuny MoM pre každý marker. Bez takýchto úprav je možné systematické skreslenie klasifikácie rizika. [13]

Presné ultrazvukové datovanie tehotenstva je kľúčové pre presné stanovenie gestačného veku (MoM), najmä v prvom trimestri, kde malé chyby v gestačnom veku významne posúvajú hladiny markerov v porovnaní s týždenným mediánom. Odporúča sa použiť meranie dĺžky od temena k kostrču a schválené krivky Nadácie pre fetálnu medicínu. [14]

Tabuľka 3. Faktory a smer vplyvu na sérové markery

Faktor	PAPP-A	Voľný β-hCG	Alfa-fetoproteín	uE3	Inhibín A
Telesná hmotnosť ↑	zjavné ↓	zjavné ↓	zjavné ↓	zjavné ↓	zjavné ↓
Fajčenie	↓	↔ alebo ↑	↑	↓	↑
Diabetes na inzulíne	↔	↔	↓	↓	↓
Oplodnenie in vitro	↔	↔	↔	↓	↔
Viacpočetné tehotenstvo	zmeny mediánov	zmeny mediánov	zmeny mediánov	zmeny mediánov	zmeny mediánov
Výsledky laboratórnych manuálov a publikácií o úpravách. [15]

Interpretácia: Prahové hodnoty, riziká a čo robiť ďalej

Prah „nízkeho PAPP-A“ sa často definuje ako pod 0,4 MoM, čo je spojené so zvýšeným rizikom nežiaducich výsledkov a zvyšuje odhadované riziko trizómie v prvom trimestri. Individuálne klinické posúdenie však zostáva kľúčové, pretože väčšina tehotenstiev s nízkym PAPP-A má úspešný výsledok. [16]

Algoritmy prvého trimestra prekladajú odchýlky markerov v MoM do Bayesovskej úpravy rizika trizómií závislého od veku. Validačné štúdie potvrdzujú vysokú reprodukovateľnosť tejto metódy za predpokladu, že sa použijú lokálne mediány a správne sa zohľadnia faktory ovplyvňujúce markery. [17]

Ak kombinovaný test odhalí zvýšené riziko, po informovanom poradenstve o výhodách a obmedzeniach sa odporúča voľba medzi neinvazívnym prenatálnym testovaním cFDN a diagnostickým postupom, ako je odber choriových klkov alebo amniocentéza. Súčasné podávanie biochemického skríningu a testovania cFDN sa neodporúča. [18]

V druhom trimestri sa kvadrantový test interpretuje podobne: odchýlky MoM sa prepočítavajú na individuálne riziko a ak sa prekročí prah rizika, diskutuje sa o ďalších možnostiach testovania. Ak kombinovaný skríning nie je včas uskutočniteľný, kvadrantový test zostáva prijateľnou alternatívou s určitými obmedzeniami. [19]

Tabuľka 4. Typické prahové situácie a ďalšie kroky

Situácia	Čo to znamená?	Ďalšie kroky
PAPP-A < 0,4 MoM v 11. – 13. týždni	zvýšené riziko aneuploidie a množstva placentárnych komplikácií	prepočítanie rizika, diskusia o NTP na základe voľnej fetálnej DNA alebo invazívnej diagnostiky, posilnenie dohľadu
Quad test: AFP < 0,75 MoM a uE3 < 0,75 MoM s hCG a inhibínom A > medián	„vzor trizómie 21“	výpočet rizika, diskusia o ďalších taktikách
Izolované vysoké AFP > 2,0 MoM	riziko defektov neurálnej trubice a iných príčin	podrobný ultrazvuk, objasňujúca diagnostika
Riziko pod prahovou hodnotou	nízka pravdepodobnosť aneuploidie	rutinná liečba s ohľadom na anamnézu
Podľa smerníc ACOG a národných skríningových programov. [20]

MoM a nové prístupy: úloha bezplatnej analýzy fetálnej DNA a skríningu preeklampsie

Neinvazívne prenatálne testovanie s použitím voľnej fetálnej DNA vykazuje vysokú citlivosť a nízku mieru falošne pozitívnych výsledkov pri bežných trizómiách. Táto metóda nevyjadruje výsledky v MoM, ale často sa používa ako druhý krok po pozitívnom biochemickom skríningu. [21]

V prvom trimestri nadobúda na význame kombinovaný skríning preeklampsie s využitím klinických faktorov, priemerného arteriálneho tlaku, Dopplerovho ultrazvuku maternicovej artérie a placentárnych biomarkerov, vyjadrených aj v MoM. Tento prístup umožňuje včasnú prevenciu vo vysoko rizikových skupinách. [22]

Štúdie ukazujú, že algoritmy Nadácie pre fetálnu medicínu a alternatívne Gaussove modely preeklampsie majú porovnateľný diagnostický výkon, keď sú markery aplikované správne a štandardizované. To potvrdzuje hodnotu štandardizovaného vyjadrenia výsledkov v MoM nad rámec aneuploidií. [23]

Zavedenie skríningu a prevencie v prvom trimestri potvrdzuje klinickú platnosť stratégie na zníženie rizika predčasnej preeklampsie a obmedzenia rastu plodu za predpokladu, že merania sú štandardizované a pacientky sú dobre informované. [24]

Tabuľka 5. Kde sa MoM používa dnes

Smer	Príklady značiek	Cieľ
Aneuploidie v prvom trimestri	voľný β-hCG, PAPP-A	individuálne riziko trizómie
Aneuploidie v druhom trimestri	alfa-fetoproteín, uE3, voľný β-hCG alebo celkový hCG, inhibín A	objasnenie rizík v neskoršom období
Riziká placentárnych komplikácií	PAPP-A, PlGF, Dopplerov	prognóza preeklampsie a IGR
Epidemiológia a kontrola kvality	mediány populácie	laboratórna štandardizácia
Podľa smerníc a publikácií o prenatálnom a pôrodníckom skríningu. [25]

Kvalita údajov: datovanie, mediány a laboratórne štandardy

Presnosť MoM priamo závisí od správneho datovania tehotenstva. Odporúča sa používať merania dĺžky od temena k kostrči a validované krivky konverzie gestačného veku a dĺžky, najmä medzi 9. týždňom 5 dní a 14. týždňom 1 dňom. [26]

Národné programy vyžadujú, aby si laboratóriá udržiavali vlastné mediány pre každý časový bod a parameter, pravidelne ich prepočítavali na základe svojej populácie a uplatňovali validované úpravy pre telesnú hmotnosť, etnický pôvod, fajčenie a cukrovku pri podávaní inzulínu. To znižuje odchýlky vo výsledkoch a zlepšuje porovnateľnosť. [27]

Počas druhého trimestra existujú technické požiadavky na rozsah gestačného veku a na jeho prepojenie s výsledkami ultrazvuku, ako sú obmedzenia obvodu hlavy a prísne pravidlá týkajúce sa povolenia odberu krvi. Dodržiavanie týchto obmedzení chráni pred chybami pri klasifikácii. [28]

Pre kvalitné programy sa odporúča pravidelný audit miery falošne pozitívnych a falošne negatívnych výsledkov, ako aj testovanie distribúcií MoM v nepostihnutej populácii na normalitu po úpravách, čo slúži ako indikátor správnej kalibrácie mediánov. [29]

Tabuľka 6. Minimálne požiadavky na kvalitu pri práci s MoM

Komponent	Prečo je to dôležité?	Čo pravidelne kontrolovať
Zoznamovanie pomocou ultrazvuku	znižuje systematickú chybu	protokol merania a validácia krivky
Lokálne mediány	zohľadniť charakteristiky populácie	ročná rekalibrácia
Úpravy o faktory	znížiť presun rizika	správnosť dotazníkov a algoritmov
Audit distribúcie	detekuje kalibračný posun	Tvar distribúcie MoM a podiel „extrémov“
Podľa smerníc skríningového programu a laboratórnych dokumentov. [30]

Klinické scenáre a príklady interpretácie

Scenár 1. Prvý trimester, PAPP-A 0,32 MoM a voľný β-hCG 2,1 MoM so zväčšenou nuchálnou translucenciou. Táto kombinácia zvyšuje pravdepodobnosť trizómie 21 po teste a vyžaduje si diskusiu o neinvazívnom teste fetálnej cFDNázy alebo diagnostickom postupe na základe preferencií pacientky. [31]

Scenár 2. Druhý trimester, štvorhlavý test: alfa-fetoproteín 0,6 MoM, uE3 0,5 MoM, voľný β-hCG 2,2 MoM, inhibín A 2,0 MoM. Tento profil zodpovedá „vysokému riziku trizómie 21“ a mal by byť potvrdený objasňujúcimi metódami po konzultácii. [32]

Scenár 3. Izolovaný vysoký alfa-fetoproteín 2,4 MoM s normálnymi ostatnými markermi. Najprv je potrebné podrobné ultrazvukové vyšetrenie defektov neurálnej trubice a posúdenie integrity placenty a prednej brušnej steny plodu. [33]

Scenár 4. Prvý trimester, PAPP-A 0,35 MoM bez ultrazvukových markerov aneuploidie a s nízkym vypočítaným rizikom. Odporúča sa štandardná liečba tehotenstva s dôrazom na dynamické monitorovanie rastu plodu, pretože nízky PAPP-A je u niektorých pacientok spojený s placentárnymi komplikáciami. [34]

Tabuľka 7. Príklad výpočtu: prečo sú úpravy dôležité

Parameter	Bez zmien a doplnkov	Upravené podľa telesnej hmotnosti
Telesná hmotnosť 95 kg, hladina PAPP-A v sére	0,38 mesačne	0,46 MoM
Interpretácia	„pod prahovou hodnotou“, riziko je nadhodnotené	na hranici „nízkeho“ je riziko bližšie k skutočnému
Klinický účinok	zbytočné obavy a testy	presnejšia stratifikácia rizika
Ilustrácia princípu logaritmicko-lineárnej korekcie telesnej hmotnosti. [35]

Obmedzenia MoM a typické chyby

MoM závisí od kvality pôvodných mediánov a úpravy faktorov. Nesprávne datovanie, neúplné údaje z dotazníka alebo použitie nevalidovaných mediánov vedie k systematickému skresleniu a nárastu falošne pozitívnych výsledkov. To je kľúčová príčina medzilaboratórnych rozdielov. [36]

MoM a vypočítané riziká nenahrádzajú diagnostické metódy. Ak je skríning pozitívny, pacient by mal dostať poradenstvo a prístup k ďalším testom s analýzou citlivosti, špecifickosti a možností potvrdenia. Súčasné smernice zdôrazňujú právo pacienta na informované rozhodnutie. [37]

Pri porovnaní prístupov neinvazívne testovanie fetálnej DNA preukazuje vyššiu presnosť pri bežných trizómiách a znižuje potrebu invazívnej diagnostiky u väčšiny pacientov so stredným rizikom na základe biochémie, ale samo o sebe nedetekuje všetky typy vývojových porúch. Voľba stratégie závisí od klinického problému a načasovania. [38]

V druhom trimestri je potrebné dodržiavať predpisy týkajúce sa načasovania a pripojenia k ultrazvuku vrátane obmedzení obvodu hlavy a dňa odberu krvi. Nedodržanie týchto predpisov môže spôsobiť, že výsledok nebude vhodný na výpočet rizika alebo môže viesť k chybe v klasifikácii. [39]

Tabuľka 8. Bežné zdroje chýb a ako sa im vyhnúť

Chyba	K čomu to vedie?	Ako zabrániť
Nesprávne datovanie	MoM a rizikové skreslenie	datovanie podľa dĺžky od temena po kostrč s použitím validovaných kriviek
Bez úpravy na hmotnosť, fajčenie, cukrovku	falošné zvýšenie rizika	povinné dotazníky a automatické úpravy
Použitie „cudzích“ mediánov	systematická chyba	lokálne mediány a pravidelná rekalibrácia
Prekročenie termínov	nesprávny výpočet	kontrola podmienok pred vyzdvihnutím
Podľa smerníc skríningového programu a validačných prác. [40]

Praktické rady pre pacientov a lekárov

Pre pacientku je užitočné vedieť, že výsledok skríningu vyjadruje pravdepodobnosť, nie diagnózu, a že ak je výsledok „pozitívny“, je k dispozícii ďalšie testovanie bez rizika pre plod alebo s minimálnym rizikom v prípade invazívnej diagnostiky. Táto diskusia prebieha pred testom a po obdržaní výsledku. [41]

Pre lekárov je nevyhnutná bezpodmienečná kontrola kvality: štandardizované datovanie, presné dotazníky, lokálne mediány a kontrola distribúcie MoM. To znižuje systémový drift a zvyšuje dôveryhodnosť výsledkov. Ak existuje vysoké podozrenie na ultrazvuk, odporúča sa okamžite prejsť na presnejší test. [42]

V prípade nízkych hladín PAPP-A v skorom tehotenstve bez známok aneuploidie je rozumné diskutovať o zvýšenom monitorovaní rastu plodu a rizikových faktorov preeklampsie vrátane algoritmov prvého trimestra, ktoré využívajú markery MoM v spojení s Dopplerovým ultrazvukom. To pomáha včas identifikovať skupinu na profylaxiu. [43]

V programoch druhého trimestra je dodržiavanie časových harmonogramov a ultrazvukových protokolov kľúčové pre presné výpočty. Ak tieto požiadavky nie sú splnené, uprednostňujú sa alternatívne stratégie, ako napríklad presunutie zamerania na podrobný ultrazvuk a diskusia o neinvazívnom testovaní. [44]

Tabuľka 9. Čo vysvetliť pacientovi pred darovaním krvi

Otázka	Krátka odpoveď
Čo sa meria?	placentárne proteíny a hormóny premenené na MoM
Čo ukáže výsledok?	individuálna pravdepodobnosť, nie diagnóza
A čo „vysoké riziko“?	diskusia o metódach zdokonaľovania
Čo ovplyvňuje presnosť?	menštruácia, telesná hmotnosť, fajčenie, cukrovka, spôsob počatia
Je príprava potrebná?	dodržanie termínov a správne vyplnenie dotazníka
Zhrnuté z usmernení pre skríning aneuploidií. [45]