Deriváty talidomidu vedú k smrti rezistentných rakovinových buniek

Štúdia vykonaná Goetheho univerzitou vo Frankfurte poukazuje na možnosť, že deriváty talidomidu sú potenciálne vhodné na liečbu rakoviny. V 50. Rokoch 20. Storočia sa talidomid predával ako tabletka na spanie. Neskôr sa stala notoricky známou tým, že spôsobila vážne malformácie plodu v skorých štádiách tehotenstva.

O molekule je tiež známe, že označuje proteíny v bunke na ich zničenie. V rámci súčasného výskumu vedci vytvorili deriváty talidomidu. Podarilo sa im ukázať, že tieto látky ovplyvňujú deštrukciu proteínov zodpovedných za prežitie rakovinových buniek.

Snáď žiadna iná molekula nemá takú búrlivú minulosť ako talidomid. Bol hlavnou zložkou lieku schváleného v mnohých krajinách v 50. Rokoch minulého storočia ako sedatívum-hypnotikum. Čoskoro sa však ukázalo, že tehotné ženy užívajúce talidomid často rodili deti s vážnymi deformáciami.

V posledných desaťročiach však do nej medicína opäť vkladá veľké nádeje. Výskum okrem iného ukázal, že inhibuje rast krvných ciev, a preto je potenciálne vhodný na odrezanie nádorov od ich živného média. Potom sa tiež ukázal ako veľmi účinný pri liečbe mnohopočetného myelómu, zhubných nádorov v kostnej dreni.

„Teraz vieme, že talidomid možno nazvať „molekulárnym lepidlom“,“ vysvetľuje Dr. Xinglai Cheng z Inštitútu farmaceutickej chémie na Goethe-University Frankfurt. "To znamená, že je schopný chytiť dva proteíny a spojiť ich."

Je to obzvlášť zaujímavé, pretože jeden z týchto proteínov je akýmsi „strojom na označovanie“: pripája jednoznačnú značku „TRASH“ k inému proteínu.

Deriváty talidomidu C5, C6 a C7 modifikujú CRBN, „stroj na označovanie“, aby sa mohol viazať na BCL-2. Molekula BCL-2 je teda označená z hľadiska degradácie – možnej novej stratégie boja proti rakovine. Autor: Dr. Xinglai Cheng

Systém likvidácie odpadu bunky rozpozná túto značku: chytí označenú molekulu proteínu a rozdrví ju. "Práve tento mechanizmus vysvetľuje rôzne účinky talidomidu," hovorí Cheng. "V závislosti od toho, ktorý proteín je označený, to môže viesť k deformáciám počas embryonálneho vývoja alebo k zničeniu malígnych buniek."

Tento mechanizmus ponúka veľký medicínsky prísľub, pretože prežitie rakovinových buniek závisí od určitých proteínov. Ak by sa dali systematicky zamerať a skartovať, choroba by sa mohla vyliečiť. Problém je v tom, že molekulárne lepidlo je dosť zvláštne.

Jedným z jeho väzobných partnerov je vždy zariadenie na označovanie buniek alebo vo vedeckom jazyku E3 ligáza nazývaná CRBN. Len veľmi málo z mnohých tisícok bielkovín v tele môže byť druhým partnerom – ktoré závisia od lepidla.

"Takže sme vytvorili sériu derivátov talidomidu," hovorí Cheng. "Potom sme skúmali, či majú adhezívne vlastnosti, a ak áno, proti akým proteínom boli účinné." Na tento účel vedci pridali svoje deriváty ku všetkým proteínom v pestovanej bunkovej línii. Potom pozorovali, ktoré z týchto proteínov sa potom degradovali v prítomnosti CRBN.

"V tomto procese sme identifikovali tri deriváty, ktoré by mohli označiť bunkový proteín, ktorý je veľmi dôležitý pre degradáciu, BCL-2," vysvetľuje Cheng. "BCL-2 bráni bunkám aktivovať ich program sebadeštrukcie, takže ak chýba, bunky odumierajú."

BCL-2 je preto už dlho stredobodom výskumu rakoviny. Dokonca už existuje liek na leukémiu s názvom venetoklax, ktorý znižuje účinnosť BCL-2 a tým spôsobuje samodeštrukciu mutovaných buniek.

"V mnohých rakovinových bunkách je však zmutovaný samotný BCL-2. Výsledkom je, že venetoklax už neinhibuje proteín," hovorí Cheng. "Podarilo sa nám ukázať, že naše deriváty označujú aj túto zmutovanú formu na degradáciu. Okrem toho naši partneri z Inštitútu Maxa Plancka pre biofyziku simulovali interakciu derivátov talidomidu s BCL-2 na počítači. To ukázalo, že deriváty sa viažu na úplne iné miesta ako venetoklax – výsledok, ktorý sme neskôr mohli potvrdiť aj experimentálne.“

Okrem toho vedci testovali svoje látky na ovocných muškách s rakovinovými bunkami. Miera prežitia mušiek liečených týmto spôsobom bola výrazne vyššia. Cheng však varuje pred prílišným vzrušením, pretože tieto výsledky sú stále základným výskumom. „Hoci ukazujú, že modifikované molekuly talidomidu majú veľký terapeutický potenciál, zatiaľ nevieme povedať, či sa niekedy v praxi osvedčia.“

Výsledky štúdie boli publikované v časopise Cell Reports Physical Science.