Hemoglobín pôsobí ako prirodzená antioxidačná obrana mozgu

V časopise Signal Transduction and Targeted Therapy bol publikovaný článok medzinárodného tímu neurovedcov, ktorý radikálne rozširuje úlohu hemoglobínu (Hb) v mozgu. Okrem svojej klasickej funkcie transportu kyslíka sa hemoglobín v astrocytoch a dopamínových neurónoch správa ako pseudoperoxidáza – enzýmu podobný „zhášač“ peroxidu vodíka (H₂O₂), jedného z kľúčových faktorov oxidačného stresu. Výskumníci preukázali, že zvýšenie tejto latentnej aktivity molekulou KDS12025 dramaticky znižuje hladiny H₂O₂, oslabuje astrocytovú reaktivitu a obmedzuje neurodegeneráciu v modeloch Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a ALS, ako aj pri starnutí a dokonca aj pri reumatoidnej artritíde. To naznačuje nový cieľ lieku: posilnenie antioxidačnej „sebapomoci“ mozgu bez narušenia transportu kyslíka. Článok bol publikovaný 22. augusta 2025.

Pozadie štúdie

Hemoglobín sa tradične považuje za „nosič kyslíka“ v erytrocytoch, ale v posledných rokoch sa nachádza aj v mozgových bunkách – najmä v astrocytoch a dopaminergných neurónoch. V tejto súvislosti nadobúda oxidačný stres osobitný význam: peroxid vodíka (H₂O₂) hrá dvojakú úlohu – ako univerzálny signálny „druhý posol“ a pri nadbytku ako toxický faktor poškodzujúci proteíny, nukleové kyseliny a mitochondrie. Nadbytok H₂O₂ a súvisiace reaktívne formy kyslíka sa podieľajú na patogenéze neurodegeneratívnych ochorení (Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, ALS), ako aj na dysfunkciách súvisiacich s vekom a mnohých zápalových stavoch mimo centrálneho nervového systému. Preto je logické hľadanie „bodových“ prístupov k redoxnej regulácii, ktoré nenarúšajú fyziologickú signalizáciu H₂O₂.

Kľúčovým bunkovým aktérom v mozgu sú reaktívne astrocyty, ktoré sa stávajú zdrojom nadbytku H₂O₂ (vrátane prostredníctvom dráhy monoaminooxidázy B) pri ochoreniach a starnutí. Takáto astrocytová dysregulácia podporuje astrocytózu, neurozápal a neurónovú smrť, čím sa udržiava začarovaný kruh. „Široké“ antioxidanty sú však často neúčinné alebo neselektívne: môžu sa správať ako prooxidanty a vykazovať nestabilné klinické výsledky. Preto sú potrebné roztoky zamerané na špecifické bunky a subcelulárne kompartmenty, aby sa tlmila patologická nadbytočnosť H₂O₂ a zároveň sa zachovala fyziologická redoxná signalizácia.

V tejto súvislosti vzniká záujem o nezvyčajnú úlohu samotného hemoglobínu v mozgu. Na jednej strane jeho degradácia a uvoľňovanie železa/hemu zvyšuje oxidačný stres; na druhej strane sa nahromadili dôkazy o tom, že Hb má pseudoperoxidázovú aktivitu, t. j. je schopný rozkladať H₂O₂ a tým obmedzovať poškodenie. Účinnosť tohto „samoochranného“ mechanizmu v neuronálnych a gliových bunkách je však zvyčajne nízka a molekulárne detaily zostávajú dlho nejasné, čo obmedzuje terapeutické využitie tejto dráhy.

Základnou myšlienkou súčasnej práce nie je „zaplaviť“ mozog externými antioxidantmi, ale posilniť endogénny antioxidačný mikrostroj: zvýšiť pseudoperoxidázovú funkciu hemoglobínu presne tam, kde je potrebná – v astrocytoch a zraniteľných neurónoch. Takéto farmakologické ladenie teoreticky umožňuje znížiť nadbytok H₂O₂, odstrániť reaktivitu astrocytov a prelomiť začarovaný kruh neurodegenerácie bez toho, aby to zasahovalo do hlavnej funkcie Hb – transportu plynov.

Kľúčové zistenia

Autori zistili hemoglobín nielen v cytoplazme, ale aj v mitochondriách a jadrách hipokampálnych astrocytov a substance nigra, ako aj v dopamínových neurónoch. Za normálnych okolností je tento Hb schopný rozkladať H₂O₂ a obmedzovať poškodenie spôsobené peroxidom. Počas neurodegenerácie a starnutia však nadbytok H₂O₂ „vyraďuje“ astrocytový Hb, čím uzatvára začarovaný kruh oxidačného stresu. Tím syntetizoval malú molekulu KDS12025, ktorá prechádza cez hematopoéznu bariéru (HEB), čo približne 100-krát zvyšuje pseudoperoxidázovú aktivitu Hb a tým obracia proces: H₂O₂ klesá, astrocytóza ustupuje, hladina Hb sa normalizuje a neuróny majú šancu prežiť – pričom prenos kyslíka hemoglobínom nie je ovplyvnený.

Ako to funguje na chemickej a bunkovej úrovni

Prvá indícia pochádza z testov degradácie H₂O₂: séria derivátov s aminoskupinou odovzdávajúcou elektróny zvýšila aktivitu reakcie podobnej peroxidáze, pri ktorej Hb, H₂O₂ a „zosilňovacia“ molekula tvoria stabilný komplex. Genetické „umlčanie“ Hb zrušilo celý účinok KDS12025 v kultúrach aj na zvieracích modeloch – priamy dôkaz, že cieľom je Hb. Pozoruhodný je aj nález „lokalizácie“: obohatenie Hb v jadierkach astrocytov môže chrániť jadro pred oxidačným poškodením – ďalšia potenciálna vrstva antioxidačnej obrany mozgu.

Čo ukázali modely ochorenia

Práca kombinuje biochémiu, bunkové experimenty a in vivo prístupy v niekoľkých patológiách, kde H₂O₂ a reaktívne formy kyslíka zohrávajú vedúcu úlohu. Na zvieracích modeloch autori pozorovali:

• Neurodegenerácia (AD/PD): znížená hladina H₂O₂ v astrocytoch, oslabená astrocytóza a zachovanie neurónov na pozadí aktivácie Hb pseudoperoxidázy KDS12025.
• ALS a starnutie: Zlepšené motorické zručnosti a dokonca predĺžené prežitie u modelov s ťažkou ALS; priaznivé účinky na starnutie mozgu.
• Mimo CNS: známky účinnosti pri reumatoidnej artritíde, čo zdôrazňuje spoločný znak mechanizmu oxidačného stresu v rôznych tkanivách.
  Kľúčový bod: účinok sa dosahuje bez narušenia funkcie prenosu plynov Hb – zraniteľného miesta pre akúkoľvek „hru“ s hemoglobínom.

Prečo sa tento prístup javí ako sľubný

Konvenčné antioxidanty často „minú cieľ“: buď pôsobia príliš nešpecificky, alebo v klinických podmienkach poskytujú nestabilné výsledky. Tu je stratégia iná – nezachytiť voľné radikály všade a naraz, ale upraviť vlastný antioxidačný mikrostroj bunky na správnom mieste (astrocyt) a v správnom kontexte (nadbytok H₂O₂) a takým spôsobom, aby to neovplyvnilo normálne signálne úlohy peroxidu. Ide o presný zásah do redoxnej homeostázy, a nie o „úplné očistenie“, takže je potenciálne kompatibilný s fyziológiou.

Detaily, na ktoré si treba dať pozor

• Priepustnosť hematopoéznej bariéry (HBB): KDS12025 je navrhnutý tak, aby sa dostal do mozgu a pôsobil tam, kde sa primárne produkuje nadbytočný peroxid vodíka – v reaktívnych astrocytoch (vrátane prostredníctvom dráhy MAO-B).
• Štrukturálny motív: Účinnosť súvisí s aminoskupinou darujúcou elektróny, ktorá stabilizuje interakciu Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Dôkaz špecifickosti: vypnutie Hb zneplatnilo účinok molekuly – silný argument v prospech presnosti cieľa.
• Široké uplatnenie: od Alzheimerovej choroby/PDA/ALS až po starnutie a zápalové ochorenia – kde dysregulácia H₂O₂ prechádza ako „červená niť“.

Obmedzenia a čo bude ďalej

Máme pred sebou predklinický príbeh: áno, rozsah modelov je pôsobivý, ale pred štúdiami na ľuďoch musíme ešte prejsť toxikológiou, farmakokinetikou, dlhodobými bezpečnostnými testami a čo je najdôležitejšie, pochopiť, u koho a v akom štádiu ochorenia poskytne zvýšenie pseudoperoxidázovej funkcie Hb maximálny klinický prínos. Okrem toho je oxidačný stres len jednou vrstvou patogenézy v neurodegenerácii; je pravdepodobne logické zvážiť KDS12025 v kombináciách (napríklad s prístupmi anti-amyloid/anti-synukleín alebo anti-MAO-B). Nakoniec, preloženie účinku „100x in vitro“ do udržateľného klinického prínosu je samostatnou úlohou dávkovania, podávania a biomarkerov odpovede (vrátane MR spektroskopie, redoxných metabolitov atď.).

Čo sa tým môže zmeniť z dlhodobého hľadiska?

Ak sa tento koncept potvrdí u ľudí, objaví sa nová trieda redoxných modulátorov, ktoré „nepotláčajú“ všetku radikálovú chémiu, ale jemne zvyšujú ochrannú úlohu Hb v správnych bunkách. To by mohlo rozšíriť sadu nástrojov liečby Alzheimerovej a Parkinsonovej choroby, spomaliť progresiu ALS a tiež poskytnúť možnosti liečby stavov súvisiacich s vekom a zápalových stavov, kde sa úloha H₂O₂ už dlho diskutuje. Autori v podstate navrhli nový cieľ a nový princíp: „naučiť“ známy proteín fungovať trochu inak – v prospech neurónov.

Zdroj: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina a kol. Hemoglobín ako pseudoperoxidáza a cieľ liečiv pri ochoreniach súvisiacich s oxidačným stresom. Signálna transdukcia a cielená terapia (Nature Portfolio), publikované 22. augusta 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w