SOX2 – „prepínač plasticity“ pri rakovine prostaty: ako jeden faktor pomáha nádorom zmeniť ich vzhľad a vyhnúť sa liečbe

V časopise Genes & Diseases bol publikovaný rozsiahly prehľad úlohy transkripčných faktorov rodiny SOX pri rakovine prostaty so zameraním na SOX2. Autori zhromažďujú a systematizujú dôkazy o tom, že SOX2 nie je len markerom kmeňového stavu buniek, ale aktívnym faktorom rastu, invázie, metastáz a rezistencie na lieky, čo je spojené s vyšším stupňom malignity a nepriaznivou prognózou. Zvláštna pozornosť sa venuje lineárnej plasticite: pod tlakom hormonálnej terapie sa nádor môže „skĺznuť“ z adenokarcinómu do neuroendokrinného fenotypu (NEPC) – práve tu sa SOX2 často ocitá v centre diania.

Pozadie štúdie

Rakovina prostaty zostáva jednou z hlavných príčin úmrtnosti na rakovinu u mužov a hlavným klinickým problémom neskorých štádií je rezistencia na lieky po potlačení androgénneho signálu (ADT/ARTT) a prechode do kastračne rezistentnej formy. Stále viac údajov naznačuje, že „prežitie“ nádoru je zabezpečené nielen novými mutáciami, ale aj lineárnou plasticitou: bunky menia svoju identitu z fenotypu luminálneho adenokarcinómu na androgén-nezávislý neuroendokrinný (NEPC), kde štandardné hormonálne prístupy takmer nefungujú. Túto transformáciu spúšťajú transkripčné a epigenetické programy pod tlakom terapie.

V centre týchto programov sú transkripčné faktory rodiny SOX, najmä SOX2. Za normálnych okolností si zachováva pluripotenciu a skorý vývoj tkaniva a v nádore je „znovu využitý“ na úlohy prežitia: zvyšuje proliferáciu, potláča apoptózu, podporuje inváziu a metastázovanie, zvyšuje odolnosť voči liečbe a podieľa sa na prepínaní línie na neuroendokrinnú dráhu. Na úrovni tkaniva sú vysoké hladiny SOX2 častejšie pri agresívnych variantoch rakoviny prostaty a korelujú s nepriaznivou prognózou.

Mechanicky je SOX2 integrovaný do uzlín, ktoré sú u pacientov s „terapiou indukovanou“ plasticitou často narušené: strata TP53/RB1, znížená signalizácia AR, prekríženie dráh PI3K/AKT a MAPK/ERK, ako aj epigenetické prepojenie a regulácia nekódujúcimi RNA. V takýchto podmienkach SOX2 uľahčuje únik nádorových buniek spod kontroly AR a udržiava neuroendokrinné programy, čím sa ochorenie stáva refraktérnym na štandardnú hormonálnu liečbu.

Preto vyvstáva aplikovaná otázka: môžu byť SOX2 a súvisiace faktory použité ako biomarkery rizika plasticity/NEPC a ako ciele pre kombinovanú terapiu (inhibítory udržiavacích kaskád, epigenetické liečivá, oligonukleotidové prístupy)? Prehľad v časopise Genes & Diseases systematizuje nahromadené údaje o úlohe faktorov SOX pri rakovine prostaty a zdôrazňuje SOX2 ako kľúčový „prepínač“ plasticity nádoru – s priamymi závermi pre stratifikáciu pacientov a návrh budúcich klinických štúdií.

Kľúčová myšlienka: SOX2 ako architekt „rekvalifikácie“ nádoru

Prehľad zdôrazňuje, že zvýšená expresia SOX2 v tkanivách rakoviny prostaty koreluje s agresívnym priebehom a horším výsledkom a na bunkovej úrovni tento faktor:

• zvyšuje proliferáciu a prežitie (vrátane antiapoptotických programov);
• zvyšuje inváziu/migráciu a podporuje metastázovanie;
• vytvára rezistenciu na terapie (od deprivácie androgénov až po cytotoxické látky);
• spúšťa lineárnu reorganizáciu z kastračne rezistentnej rakoviny prostaty (CRPC) na NEPC.
  Na molekulárnej mape je to spojené s krížovými dráhami PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, interakciou s embryonálnymi pluripotentnými faktormi a reguláciou nekódujúcimi RNA.

Ako presne SOX2 ťahá za nitky?

SOX2 je za normálnych okolností dôležitý pre vývoj prostaty a udržiavanie stavu kmeňa. V nádore opätovne využíva tie isté „nástroje“:

• Plasticita línie a EMT. SOX2 sa podieľa na prechode na neuroendokrinný fenotyp, udržiava si prechodný stav podobný kmeňu a uľahčuje epitelovo-mezenchymálny prechod. Množstvo štúdií opísalo súvislosť SOX2 s neurónovými faktormi (napr. ASCL1) počas konverzie CRPC→NEPC.
• Rastové signálne osi. Aktivácia PI3K/AKT a MAPK/ERK pomáha bunkám deliť sa a vyhnúť sa apoptóze; Hedgehog často podporuje rovnaký priebeh udalostí, pričom SOX2 pravdepodobne pôsobí ďalej.
• Regulácia nekódujúcimi RNA. MikroRNA a dlhé nekódujúce RNA jemne dolaďujú hladiny SOX2 a jeho cieľov; zmena tohto poľa je typickou technikou nádoru pre rýchlu adaptáciu.

Čo to znamená pre kliniku – tri praktické vektory

1. Biomarker rizika a trajektórie ochorenia. Zvýšený SOX2 je spojený s agresívnejším priebehom a mapy expresie môžu naznačovať, kde možno očakávať neuroendokrinnú konverziu a rezistenciu na lieky. 2) Terapeutický cieľ. Koncepčne je k dispozícii niekoľko prístupov: potlačenie transkripčnej aktivity SOX2, zacielenie na podporné dráhy (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) a modulácia jeho regulačných nekódujúcich RNA. 3) Kombinované režimy. Táto recenzia zdôrazňuje logiku včasnej kombinácie stratégií anti-SOX2 s terapiou zameranou na androgény v podskupinách s vysokým rizikom plasticity. Toto je predmetom klinických štúdií fázy II/III.

Prečo sa táto téma objavila práve teraz?

„Epidémia“ kastračne rezistentnej a neuroendokrinnej rakoviny prostaty pokračuje, pričom štandardné hormonálne režimy rýchlo strácajú svoju účinnosť. V tejto súvislosti akademické recenzie aj tlačové materiály zdôrazňujú úlohu SOX2 ako centrálneho „prepínača“, ktorý pomáha nádorom prežiť terapeutický tlak, zmeniť svoju identitu a pokračovať v raste. Pre vývoj cielených intervencií je dôležité nielen „vypnúť“ jeden proteín, ale skôr narušiť jeho sieť interakcií a zdrojov plasticity.

Čo ešte treba otestovať (výskumný plán)

• Prospektívna validácia SOX2 ako prognostického markera (vrátane rizika NEPC) v multicentrických kohortách.
• Funkčné testy kombinácií (inhibítory PI3K/AKT, inhibítory MAPK/ERK, modulátory BET, oligonukleotidy proti regulačným RNA, PROTAC/degradátory) v modeloch, kde je plasticita indukovaná klinicky relevantným terapeutickým tlakom.
• Diagnostické panely: spoločné hodnotenie SOX2 so signalizáciou AR, ASCL1, epigenetickými a miRNA podpismi pre výber pacientov v štúdiách.
  Tieto kroky pomôžu transformovať koncepčný cieľ na praktický nástroj pre stratifikáciu a liečbu.

Dôležité vyhlásenia

Toto je prehľad, ktorý kombinuje a interpretuje rôznorodé údaje (bunkové modely, experimenty na zvieratách, štúdie tkanivových markerov, retrospektívne klinické štúdie). Kauzalita a rozsah účinkov v reálnej praxi si vyžadujú randomizované štúdie a štandardizovanú diagnostiku plasticity. Napriek tomu sa konsenzus rôznych zdrojov – od abstraktov z PubMed až po nezávislé prehľady o SOX2 – zhoduje: je jedným z kľúčových regulátorov agresívneho priebehu rakoviny prostaty a vhodným cieľom pre cielenú onkológiu.

Pôvodný zdroj: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. Úloha transkripčných faktorov SOX pri rakovine prostaty: Zameranie na SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.