Nosiči E. coli produkujúcej kolibaktín majú trojnásobne zvýšené riziko vzniku kolorektálneho karcinómu

V časopise eGastroenterology bola publikovaná štúdia japonských onkológov a gastroenterológov: u ľudí s familiárnou adenomatóznou polypózou (FAP) sa vo vzorkách polypov hľadali E. coli nesúce ostrovčeky pks a produkujúce genotoxín kolibaktín. Ukázalo sa, že u pacientov, u ktorých už bola diagnostikovaná rakovina hrubého čreva, bola prítomnosť takýchto baktérií v polypoch trikrát častejšia ako u pacientov bez rakoviny v anamnéze. To podporuje myšlienku, že jednotlivé mikroorganizmy mikrobiómu môžu urýchliť karcinogenézu v geneticky zraniteľnom hrubom čreve.

Pozadie štúdie

Familiárna adenomatózna polypóza (FAP) je dedičný syndróm spôsobený mutáciami APC, pri ktorom je hrubé črevo posiate adenómami a riziko kolorektálneho karcinómu (CRC) je extrémne vysoké už v mladom veku. Aj pri aktívnom endoskopickom monitorovaní a prevencii liekov u niektorých pacientov dochádza k rýchlej progresii ochorenia, čo vedie k hľadaniu ďalších „urýchľovačov“ karcinogenézy, a to aj medzi zložkami črevného mikrobiómu.

Za jedného takéhoto kandidáta sa už dlho považuje kolibaktín, genotoxín kmeňov Escherichia coli nesúcich ostrovčeky pks. V modeloch a klinických sériách spôsobuje poškodenie DNA, charakteristické oneskorenia bunkového cyklu a vytvára rozpoznateľný mutačný podpis SBS88/ID18 v epiteli hrubého čreva; u niektorých pacientov so sporadickým kolorektálnym karcinómom prítomnosť tohto podpisu odlišuje špecifický molekulárny podtyp nádoru. Vďaka tomu je pks+ E. coli potenciálnym modifikátorom rizika, najmä tam, kde je genetické pozadie už „pripravené“ na rast nádoru.

Údaje o dedičných syndrómoch však boli neúplné: väčšina štúdií skúmala skôr sporadický kolorektálny karcinóm (CRC) než prekancerózne stavy, ako je FAP; často používali vzorky stolice alebo „zmiešané“ tkanivá, čo sťažovalo špecifické prepojenie baktérií s polypmi; a tkanivové markery poškodenia DNA (napr. γ-H2AX) a zápalu sa zriedkavo hodnotili paralelne, aby sa priblížili k mechanizmu. Preto zostáva otázkou, či je pks+ E. coli častejšia v polypoch u pacientov s FAP a či je spojená s klinickými príznakmi vyššieho onkologického rizika.

Nová štúdia v eGastroenterológii rieši túto medzeru: v kohorte pacientov s FAP, väčšinou bez predchádzajúcej kolorektálnej chirurgie, výskumníci hľadali pks+ E. coli v polypoch a korelovali jej prítomnosť s anamnézou kolorektálneho karcinómu a tkanivovými markermi poškodenia/zápalu DNA. Tento dizajn nám umožňuje posúdiť nielen prevalenciu predpokladaného rizikového faktora, ale aj jeho biologickú stopu v samotnom cieli karcinogenézy – adenómoch hrubého čreva pri FAP.

Kontext: Prečo kolibaktín a FAP

Baktérie E. coli produkujúce kolibaktín (pks+ E. coli ) boli už zistené u približne 67 % pacientov so sporadickým kolorektálnym karcinómom a približne u 21 % zdravých ľudí; v experimentoch toxín spôsobuje poškodenie DNA (γ-H2AX), zastavenie bunkového cyklu a urýchľuje vznik nádorov. Pri FAP, dedičnom ochorení spojenom s mutáciou APC, je črevo posiate adenómami a akékoľvek „zvýšenie“ rizika je obzvlášť kritické. Nová práca sa nezaoberá štúdiami po odstránení čreva, ale u pacientov so zachovaným hrubým črevom – teda v najprirodzenejšom prostredí pre mikrobiotu.

Ako sa to robilo

Od januára 2018 do augusta 2019 boli od 75 pacientov s FAP počas endoskopie odobraté vzorky polypov a slizníc a testované na pks+ E. coli. Súbežne boli hodnotené klinické faktory a vykonaná imunohistochemická analýza poškodenia DNA (γ-H2AX) a zápalových markerov (IL-6, IL-1β). Pacienti, ktorí nepodstúpili kolorektálny chirurgický zákrok, boli porovnávaní samostatne, aby sa vylúčili účinky chirurgického zákroku na mikrobiotu.

Hlavné výsledky

U neoperovaných pacientov s FAP bolo nosičstvo pks+ E. coli v polypoch významne častejšie u tých, ktorí predtým prekonali rakovinu hrubého čreva: pomer šancí 3,25 (95% CI 1,34-7,91). V polypoch s pks+ baktériami bol γ-H2AX (znak poškodenia DNA) silnejšie zafarbený a IL-6 mal tendenciu k nárastu; IL-1β sa významne nezmenil. U fajčiarov bol pks+ E. coli častejší, zatiaľ čo pohlavie, vek a alkohol nevykazovali významnú súvislosť. Je pozoruhodné, že u pacientov po operácii hrubého čreva neboli pks+ baktérie v polypoch zistené – nepriamy náznak toho, ako veľmi operácia mení mikrobiálne „pole“.

Čo je dôležité si zapamätať (v dvoch krokoch)

• Existuje súvislosť, ale kauzalita nie je dokázaná: štúdia je asociatívna a navrhnutá tak, aby generovala hypotézu. Sú potrebné rozsiahle multicentrické kohorty a longitudinálne pozorovania.
• Biomarkery „stopy“ kolibaktínu sú jasné: γ-H2AX a zápalový signál (IL-6) boli zvýšené v pks+ polypoch – mechanisticky to zapadá do obrazu genomickej nestability indukovanej kolibaktínom.

Prečo je to dôležité pre pacientov s dedičným rizikom

FAP je zriedkavý, ale závažný stav: adenómy sa objavujú v desiatkach a stovkách a riziko rakoviny je vysoké už v mladom veku. Ak je časť tohto rizika „poháňaná“ špecifickou baktériou, objavujú sa nové preventívne páky. V štúdii autori zdôrazňujú, že pks+ E. coli nebola spojená s „hustotou“ polypov (závažnosťou FAP) – to znamená, že je pravdepodobnejšie, že hovoríme o kvalitatívnom urýchľovači karcinogenézy, a nie len o „satelite“ viacerých adenómov.

Čo by to mohlo znamenať v praxi (zatiaľ len hypoteticky)

• Skríning mikrobiálneho rizika: vyhľadávanie pks+ E. coli v biopsiách/stolici ako súčasť sledovania pacientov s FAP.
• Lokálna prevencia mikrobioty: zacielenie na kolibaktín (bakteriofágy, selektívne antibiotiká, probiotiká/postbiotiká) – až po klinických skúškach.
• Markery odozvy: monitorovanie γ-H2AX, IL-6 ako indikátorov mikrobiálne indukovaného stresu počas intervencií.
• Behaviorálne faktory: Odvykanie od fajčenia sa javí ako obzvlášť dôležité vzhľadom na vyšší výskyt pks+ u fajčiarov.

Obmedzenia, ktoré sami autori úprimne uviedli

Malá vzorka a jedno centrum obmedzujú štatistickú silu; nie sú zohľadnené všetky faktory životného štýlu (napr. strava); je možný skreslený výber polypov; niektorí pacienti nemali genetické overenie z dôvodu zákonných obmedzení. Autori samostatne poznamenávajú, že je potrebné potvrdenie na externých kohortách a hľadanie „podpisu“ kolibaktínu v mutačnom profile (SBS88) – to by pomohlo prejsť od asociácie k istejším záverom o príspevku toxínu.

Čo bude ďalej?

Logickým ďalším krokom sú multicentrické štúdie pred/po intervenciách (polypektómia, sanitácia mikrobioty), integrácia testovania mikrobiómu s klinickými a molekulárnymi markermi a testovanie, či eradikácia pks+ E. coli znižuje skutočné riziko rakoviny u ľudí s FAP. Ak sa hypotéza potvrdí, budeme mať vzácny príklad toho, ako možno cielene pôsobiť na špecifický mikrobiálny faktor pri prevencii rakoviny pri dedičnom syndróme.

Zdroj: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Príspevok Escherichia coliprodukujúcej kolibaktín ku karcinogenéze hrubého čreva. eGastroenterológia. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177