Liečba dopamínom znižuje príznaky Alzheimerovej choroby

Takaomi Saido a jeho tím v RIKEN Brain Center (CBS) v Japonsku objavili nový spôsob boja proti Alzheimerovej chorobe. Vedci pomocou myšieho modelu zistili, že liečba dopamínom môže zmierniť fyzické príznaky v mozgu a tiež zlepšiť pamäť.

Štúdia publikovaná v časopise Science Signaling sa zaoberá úlohou dopamínu pri stimulácii produkcie neprilyzínu, enzýmu, ktorý dokáže rozkladať škodlivé plaky v mozgu, ktoré sú charakteristickým znakom Alzheimerovej choroby. Ak sa podobné výsledky zistia aj v klinických štúdiách na ľuďoch, mohlo by to viesť k novému spôsobu liečby tejto choroby.

Tvorba stvrdnutých plakov okolo neurónov je jedným z najskorších príznakov Alzheimerovej choroby a často začína desaťročia predtým, ako sa objavia behaviorálne príznaky, ako je strata pamäti. Tieto plaky sa tvoria z častí peptidu beta-amyloidu, ktoré sa časom hromadia.

V novej štúdii sa Saidov tím z RIKEN CBS zameriava na enzým neprilyzín, pretože predchádzajúce experimenty ukázali, že genetická manipulácia, ktorá zvyšuje produkciu neprilyzínu v mozgu – proces nazývaný boosting – vedie k menšiemu počtu beta-amyloidných plakov a zlepšeniu pamäte u myší.

Zatiaľ čo genetická manipulácia myší na produkciu neprilyzínu je užitočná v experimentálnych podmienkach, na liečbu ľudí sa musí nájsť spôsob, ako to dosiahnuť pomocou liekov. Tablety alebo injekcie s neprilyzínom nie sú prijateľné, pretože enzým sa nemôže dostať do mozgu z krvného obehu.

Prvým krokom v novej štúdii bolo starostlivé preskúmanie rôznych molekúl s cieľom určiť, ktoré z nich by mohli prirodzene zvýšiť hladiny neprilyzínu v správnych častiach mozgu. Predchádzajúci výskum tímu zúžil hľadanie na hormóny produkované hypotalamom a zistili, že aplikácia dopamínu na mozgové bunky kultivované v miske viedla k zvýšeným hladinám neprilyzínu a zníženým hladinám voľného beta-amyloidu.

Pomocou systému DREADD vložili malé dizajnérske receptory do neurónov produkujúcich dopamín vo ventrálnej tegmentálnej oblasti mozgu myši. Pridaním vhodného dizajnérskeho lieku do potravy myší dokázali výskumníci konzistentne aktivovať tieto neuróny, a iba tieto neuróny, v mozgu myší.

Rovnako ako v miske, aktivácia viedla k zvýšeným hladinám neprilyzínu a zníženým hladinám voľného beta-amyloidu, ale iba v prednej časti mozgu myší. Mohla by však terapia odstrániť plaky? Áno.

Výskumníci zopakovali experiment s použitím špeciálneho myšieho modelu Alzheimerovej choroby, pri ktorom sa u myší vyvíjajú beta-amyloidné plaky. Osem týždňov chronickej liečby viedlo k významnému zníženiu počtu plakov v prefrontálnom kortexe týchto myší.

Systém DREADD je systém na presnú manipuláciu so špecifickými neurónmi. V klinických podmienkach pre ľudí však nie je veľmi užitočný.

Záverečné experimenty testovali účinky liečby L-DOPA. L-DOPA je molekula prekurzora dopamínu, ktorá sa často používa na liečbu Parkinsonovej choroby, pretože sa môže dostať do mozgu z krvi, kde sa potom premieňa na dopamín.

Liečba modelových myší L-DOPA viedla k zvýšeným hladinám neprilyzínu a zníženému množstvu beta-amyloidných plakov v prednej aj zadnej časti mozgu. Modelové myši liečené L-DOPA počas troch mesiacov dosiahli tiež lepšie výsledky v pamäťových testoch ako neliečené modelové myši.

Testy ukázali, že hladiny neprilyzínu u zdravých myší prirodzene klesajú s vekom, najmä v prednej časti mozgu, čo z neho robí dobrý biomarker pre predklinickú diagnostiku Alzheimerovej choroby alebo pre diagnostiku jedincov so zvýšeným rizikom. Ako dopamín spôsobuje zvýšenie hladín neprilyzínu, zostáva neznáme a je to ďalšia téma štúdia Saidovej skupiny.

„Ukázali sme, že liečba L-DOPA môže pomôcť znížiť škodlivé beta-amyloidné plaky a zlepšiť pamäťové funkcie v modeloch myší s Alzheimerovou chorobou,“ vysvetľuje Watamura Naoto, prvý autor štúdie.

„Je však známe, že liečba L-DOPA má u pacientov s Parkinsonovou chorobou závažné vedľajšie účinky. Naším ďalším krokom je teda preskúmať, ako dopamín reguluje neprilyzín v mozgu, čo by malo viesť k vývoju nového preventívneho prístupu, ktorý by sa mohol začať v predklinickom štádiu Alzheimerovej choroby.“