Liečba obezity prostredníctvom inhibície NMDA receptorov zameranej na GLP-1

V nedávnej štúdii publikovanej v časopise Nature výskumníci vyvinuli nový bimodálny liek MK-801, ktorý úspešne lieči obezitu, hyperglykémiu a dyslipidémiu v modeloch myší s metabolickými ochoreniami kombináciou antagonizmu receptora N-metyl-D-aspartátu (NMDA) s antagonizmom receptora glukagónu podobného peptidu-1 (GLP-1).

NMDA receptor je dôležitý mozgový iónový kanál, ktorý ovplyvňuje homeostázu telesnej hmotnosti. Obezita je spojená s glutamatergickou neurotransmisiou a synaptickou plasticitou sprostredkovanou NMDA receptormi.

U myší inhibícia funkcie NMDA receptorov v mozgovom kmeni zvyšuje krátkodobý príjem potravy, ale antagonizmus týchto receptorov v hypotalame znižuje príjem potravy a telesnú hmotnosť.

Inhibítory NMDA receptorov, ako napríklad MK-801 a memantín, spôsobujú u potkanov úbytok hmotnosti a u hlodavcov a primátov znížený príjem chutnej potravy. Tieto antagonisty tiež potláčajú prejedanie sa u ľudí.

V tejto recenzii výskumníci vyvinuli novú zlúčeninu MK-801, ktorá kombinuje malého molekulárneho antagonistu s peptidovým agonistom na liečbu obezity.

MK-801 dodáva modifikátor ionotropných receptorov s malou molekulou zameraný na receptor spriahnutý s G proteínom. Aby sa predišlo problémom spojeným s nešpecifickou blokádou NMDA receptorov, tím vytvoril kombináciu liekov na báze peptidov, ktorá obsahuje inhibítor NMDA receptora MK-801 a analóg GLP-1.

Použili redukovateľnú disulfidovú väzbu na vytvorenie redoxne citlivých mechanizmov, ktoré zabezpečia intracelulárne uvoľňovanie MK-801, čo umožní sumatívnu bunkovú agonistickú aktivitu GLP-1 a antagonistu NMDA.

Výskumníci vyvinuli MK-801 štiepením a čistením peptidov po vytvorení disulfidového linkeru a posúdili schopnosť zlúčeniny prenášať protrakciu. Disulfidový linker funkcionalizovali po reakcii s liečivom obsahujúcim amín.

Boli hodnotené in vitro pomocou ultravýkonnej kvapalinovej chromatografie s reverznou fázou (UPLC) a testov prenosu energie bioluminiscenčnou rezonanciou (BRET).

Boli tiež vytvorené konjugáty obsahujúce rôzne peptidové analógy vrátane peptidu YY (PYY), glukózo-inzulinotropného peptidu (GIP) a koagonistu GIP/GLP-1. Tieto konjugáty môžu zvýšiť účinnosť chudnutia.

Výskumníci skúmali glukometalické vlastnosti MK-801 u modelu diabetickej myši db/db a samcov potkanov Sprague-Dawley (SD) obojpohlavných samcov. Skúmali nepriaznivý profil MK-801-GLP-1, najmä jeho účinky na hypertermiu a hyperlokomóciu.

Vykonali štúdie metabolického fenotypovania a nepriamej kalorimetrie s použitím myší DIO C57BL/6J. Po stanovení dávky hodnotili metabolické účinky in vivo porovnaním MK-801-GLP-1 s terapiou MK-801 a vehikulami.

Tím potvrdil účinnosť MK-801-GLP-1 pri riadení energetickej rovnováhy normalizáciou telesnej hmotnosti a tukovej hmoty v porovnaní s kontrolnou skupinou rovnakého veku.

Vykonali porovnávacie transkriptomické štúdie s cieľom určiť účinky konjugátu na mozgový kmeň a mezolimbický systém odmeňovania. Významný rozdiel v úbytku hmotnosti medzi týmito dvoma liečbami môže komplikovať interpretáciu zmien v transkripčnej regulácii.

Denné subkutánne injekcie MK-801 viedli k zníženiu príjmu potravy a telesnej hmotnosti závislému od dávky. Chronická terapia na druhej strane zvýšila hypertermiu a hyperlokomóciu, čo ju robí nevhodnou na liečbu obezity.

V rôznych hlodavčích modeloch metabolických ochorení a obezity liečba kombináciou MK-801-GLP-1 významne korigovala obezitu, cukrovku a dyslipidémiu.

Významné rozdiely v proteomických a transkriptomických odpovediach hypotalamických buniek spojených so synaptickou plasticitou a glutamatergickým prenosom naznačujú, že konjugát môže indukovať neuroštrukturálne zmeny v neurónoch exprimujúcich glukagónu podobný peptid-1.

Prínosy MK-801 pri chudnutí môžu byť spôsobené kombináciou účinkov na energetickú bilanciu a narušením stravovacích návykov. Dvojitý účinok inhibície NMDA na potraviny môže znížiť účinnosť systémovej expozície antagonistom NMDA pri chudnutí.

Významná účinnosť konjugátu MK-801-GLP-1 na zníženie hmotnosti, ako aj robustné zmeny v proteínoch a transkriptoch súvisiacich s neuroplasticitou NMDA receptorov v hypotalame, naznačujú, že zmeny v biodistribúcii zlúčeniny sprostredkované cieleným zameraním sprostredkované glukagónom podobným peptidom-1 môžu účinne obísť dodávanie MK-801 do vagových aferentných nervov a zacieliť na neurónové bunky v nucleus tractus solitarius (NTS).

MK-801-GLP-1 synergicky znížil telesnú hmotnosť u myší, čo viedlo k 23 % zníženiu hmotnosti v porovnaní s vehikulom a dávkovanými monoterapiami.

U myší DIO jednorazová injekcia GLP-1 alebo MK-801-GLP-1 znížila hladinu glukózy v krvi, ale ekvimolárna liečba MK-801 nemala významný vplyv na glykémiu.

Po deviatich dňoch skupina liečená kombináciou MK-801-GLP-1 stratila 15 % svojej hmotnosti v porovnaní s 3,5 % v pôvodnej skupine s analógom GLP-1.

Štúdia ukázala, že bimodálna molekulárna stratégia kombinujúca antagonizmus NMDA receptorov a antagonizmus receptora glukagónu podobného peptidu-1 by mohla úspešne korigovať obezitu, hyperglykémiu a dyslipidémiu v myších modeloch metabolických ochorení.

Táto metóda demonštruje životaschopnosť použitia peptidom regulovaného cielenia na vytvorenie bunkovo špecifickej modulácie ionotropných receptorov a terapeutický potenciál unimolekulárneho kombinovaného agonizmu receptora glukagónu podobného peptidu-1 a antagonizmu NMDA receptora pre bezpečnú a účinnú liečbu obezity. Na preskúmanie účinkov MK-801 na chudnutie v klinickom prostredí sú potrebné ďalšie štúdie.