Nová terapia založená na mRNA sľubuje regeneráciu srdca po infarkte

Infarkty srdca zostávajú jednou z hlavných príčin úmrtí a invalidity na celom svete. Pokračujúca strata buniek srdcového svalu – kardiomyocytov – a obmedzená schopnosť srdca regenerovať sa často vedú k chronickému srdcovému zlyhaniu. Súčasné liečebné stratégie zvládajú príznaky, ale nezvrátia základné poškodenie.

Výskumníci z Lekárskej fakulty Lewisa Katza na Temple University teraz identifikovali novú stratégiu, ktorá by mohla pomôcť opraviť poškodené srdcové tkanivo reaktiváciou dôležitého vývojového génového markera.

V štúdii publikovanej v časopise Theranostics multidisciplinárny tím vedený Dr. Rajom Kishoreom, profesorom Laury H. Carnellovej, držiteľom katedry kardiovaskulárnych vied Very J. Goodfriendovej a členom Centra pre objavy v starnutí a kardiovaskulárnych ochoreniach na Temple College, opisuje, ako gén PSAT1, dodaný pomocou syntetickej modifikovanej mediátorovej RNA (modRNA), môže stimulovať opravu srdcového svalu a zlepšiť funkciu srdca po infarkte.

Táto štúdia predstavuje dôležitý krok vpred vo vývoji regeneratívnych liečebných postupov pre ischemickú chorobu srdca.

„PSAT1 je gén, ktorý je vysoko exprimovaný na začiatku vývoja, ale v dospelom srdci sa stáva prakticky neaktívnym,“ povedal Dr. Kishore. „Chceli sme preskúmať, či reaktivácia tohto génu v dospelom srdcovom tkanive môže podporiť regeneráciu po poranení.“

Aby túto hypotézu overili, výskumníci syntetizovali PSAT1-modRNA a injekčne ju vstrekli priamo do srdca dospelých myší bezprostredne po infarkte. Cieľom bolo prebudiť regeneračné signálne dráhy – konkrétne tie, ktoré súvisia s prežitím buniek, proliferáciou a angiogenézou – ktoré sú aktívne počas vývoja, ale u dospelých sú latentné.

Výsledky boli pôsobivé. Myši, ktoré dostávali PSAT1-modRNA, vykazovali v porovnaní s kontrolnou skupinou významné zvýšenie proliferácie kardiomyocytov, zníženie zjazvenia tkaniva, zlepšenie tvorby krvných ciev a výrazné zlepšenie srdcovej funkcie a prežitia.

Mechanicky sa ukázalo, že PSAT1 aktivuje dráhu syntézy serínu (SSP), kľúčovú metabolickú sieť zapojenú do syntézy nukleotidov a bunkovej odolnosti voči stresu. Aktivácia SSP viedla k zníženiu oxidačného stresu a poškodenia DNA, kľúčových faktorov pri smrti kardiomyocytov po infarkte.

Ďalšie skúmanie odhalilo, že PSAT1 je transkripčne regulovaný YAP1, známym faktorom regeneračnej signalizácie. PSAT1 zase podporuje nukleárnu translokáciu β-katenínu, proteínu kritického pre opätovný vstup kardiomyocytov do bunkového cyklu. Dôležité je, že štúdia tiež preukázala, že inhibícia SSP ruší priaznivé účinky PSAT1, čo zdôrazňuje ústrednú úlohu tejto dráhy pri oprave srdca.

„Naše výsledky naznačujú, že PSAT1 je hlavným regulátorom srdcovej opravy po poranení,“ vysvetlil Dr. Kishore. „Aktivácia PSAT1 pomocou modRNA umožňuje regeneračné programy v srdci, ktoré bežne nie sú dostupné v dospelých tkanivách.“

Dôsledky štúdie sú široké. Technológia modRNA, ktorá nedávno transformovala vývoj vakcín, poskytuje flexibilnú a efektívnu platformu na dodávanie génov, ako je PSAT1, s vysokou špecifickosťou a obmedzenými vedľajšími účinkami. Navyše, na rozdiel od vírusových génových terapií sa modRNA neintegruje do genómu, čo znižuje riziko dlhodobých komplikácií.

„Táto štúdia otvára novú terapeutickú perspektívu pre ochorenie koronárnych artérií,“ povedal Dr. Kishore. „Otvára dvere pre ďalší výskum stratégií mRNA na regeneráciu poškodených orgánov.“

Vedci ďalej plánujú vyhodnotiť bezpečnosť, trvanlivosť a optimalizáciu podávania terapie založenej na PSAT1 na veľkých zvieracích modeloch. Ich cieľom je tiež zlepšiť kontrolu nad načasovaním a lokalizáciou génovej expresie, ktoré sú kľúčové pre klinické využitie.

„Hoci je táto práca v predklinickom štádiu, predstavuje transformačný krok smerom k terapii, ktorá nielen lieči srdcové zlyhanie, ale pomáha mu predchádzať tým, že opravuje srdce zvnútra von,“ dodal Dr. Kishore.