Nový systém nanočastíc využíva ultrazvuk na presné dodávanie liekov

Kontrolované dodávanie liekov na požiadanie už dlho znelo ako sen: vstreknúť liek do krvi a aktivovať ho presne tam a vtedy, keď je účinok potrebný. Tím zo Stanfordskej univerzity a partnerov predviedol funkčnú platformu, ktorá to robí v jednoduchom a preložiteľnom farmaceutickom jazyku: akusticky aktivované lipozómy (AAL) s pridanou sacharózou do jadra. Táto bezpečná, široko používaná pomocná látka v liekoch mení akustické vlastnosti vodnej „náplne“ lipozómov a nízkointenzívny pulzný ultrazvuk spôsobuje, že membrána krátko „dýcha“, čím uvoľňuje dávku lieku bez zahrievania tkaniva. U potkanov bol ketamín „zapnutý“ v špecifických oblastiach mozgu a lokálne anestetikum v blízkosti sedacieho nervu, čím sa účinok dosiahol na správnom mieste bez zbytočných vedľajších účinkov.

Pozadie štúdie

Cielená farmakológia sa už dlho zaoberá dvoma hlavnými problémami: kam liek podať a kedy ho aktivovať. V mozgu to brzdí hematoencefalická bariéra, na periférnych nervoch riziko systémových vedľajších účinkov lokálnych anestetík a „šírenie“ blokády cez tkanivá. Potrebujeme nástroj, ktorý by umožnil podať liek bežnou intravenóznou cestou a potom spustiť jeho účinok bodovo – v niekoľkých milimetroch požadovanej kôry alebo okolo konkrétneho nervového kmeňa – a len počas trvania zákroku.

Fyzikálne „diaľkové ovládanie“ liekov už bolo vyskúšané: svetlo (fotoaktivácia) je obmedzené hĺbkou prieniku a rozptylu; magnetické a tepelne citlivé nosiče vyžadujú špecifické vybavenie a často aj zahrievanie tkanív, čo komplikuje kliniku; mikrobubliny so zaostreným ultrazvukom sú schopné otvoriť hematoencefalickú bariéru (HEB), ale to je sprevádzané kavitáciou a mikropoškodením, ktoré je ťažké dávkovať a bezpečne štandardizovať. Na druhom konci sú klasické lipozómy: sú kompatibilné s farmaceutickými technológiami a sú dobre tolerované, ale príliš stabilné na to, aby dodali „dávkový impulz na povel“ bez hrubej tepelnej alebo chemickej stimulácie.

Preto záujem o akustickú aktiváciu bez zahrievania a kavitácie. Nízkointenzívny pulzný ultrazvuk preniká hlboko, dlho sa používa v medicíne (neuromodulácia, fyzioterapia), je dobre zaostrený a škálovateľný. Ak je nosič vyrobený tak, aby krátke akustické impulzy dočasne zvýšili priepustnosť membrány a uvoľnili časť záťaže, je možné dosiahnuť režim „uvoľňovania liečiva z klietok“ – riadené uvoľňovanie – bez tepelného stresu a prasknutia cievnych stien. Kľúčovou jemnosťou je tu zloženie „jadra“ častíc: od neho závisia akustické vlastnosti a odozva na ultrazvuk.

A nakoniec, „translačný filter“: aj brilantná fyzika je málo užitočná, ak sa platforma spolieha na exotické materiály. Pre kliniku je kľúčové, aby bol nosič zostavený z komponentov GRAS, odolal logistike za studena, bol kompatibilný s hromadnou výrobou a štandardmi kvality a aby ultrazvukové režimy zodpovedali bežným rozsahom zdravotníckych pomôcok. Preto sa pozornosť teraz presúva na „inteligentné“ verzie už osvedčených lipidových nosičov, kde malá zmena vo vnútornom prostredí (napríklad v dôsledku bezpečných excipientov) premení lipozóm na tlačidlo „ON“ pre ultrazvuk – s potenciálnymi aplikáciami od presnej anestézie až po cielenú neuropsychofarmakológiu.

Ako to funguje

• Do lipozómu sa naleje pufor obsahujúci 5 % sacharózy: tým sa zvýši akustická impedancia a vytvorí sa osmotický gradient, ktorý urýchľuje uvoľňovanie molekúl pri vystavení ultrazvuku.
• Na cieľovú oblasť sa aplikuje fokusovaný ultrazvuk (približne 250 kHz, pracovný cyklus 25 %, PRF 5 Hz; maximálny negatívny tlak v tkanivách ~0,9 – 1,7 MPa) a lipozóm sa „otvorí“ – liečivo sa uvoľní z obalu.
• Dôležitý detail: nie je potrebné zahrievanie (pri 37 °C je účinok ešte vyšší, ale funguje to aj pri izbovej teplote) a samotný „cukrový“ prístup využíva pomocné látky GRAS a štandardné procesy výroby lipozómov.

Čo presne bolo ukázané

• In vitro: platforma pracuje so štyrmi liekmi súčasne:
  • Ketamín (anestetikum/antidepresívum);
  • Ropivakaín, bupivakaín, lidokaín (lokálne anestetiká).
    Pridanie 5 – 10 % sacharózy poskytlo uvoľňovanie ~40 – 60 % za minútu štandardnej sonikácie; 10 % je silnejšie, ale má horšiu stabilitu, takže optimum je 5 %.
• V mozgu (CNS): Po intravenóznej infúzii SonoKetu (ketamín v AAL) zvýšil ultrazvuk do mPFC alebo retrospleniálnej kôry hladiny liečiva v cieľovom mieste oproti kontralaterálnej/simulovanej kontrole a vyvolal elektrofyziologické zmeny bez poškodenia tkaniva. Nedošlo k otvoreniu hematopoéznej bariéry (HBB) ani k známkam poškodenia kavitáciou.
• V periférnych nervoch (PNS): SonoRopi formulácia (ropivakaín v AAL) s vonkajším ožiarením oblasti sedacieho nervu spôsobila lokálnu blokádu na liečenej strane bez zmien EKG a bez histologického poškodenia tkaniva.

Čísla, ktoré si treba zapamätať

• Parametre ultrazvuku: 250 kHz, 25% pracovné zaťaženie, 5 Hz PRF; v mozgu ~0,9-1,1 MPa, in vitro testy do 1,7 MPa; expozičné „okno“ - 60-150 s.
• Stabilita: Pri teplote 4 °C si AAL zachovali veľkosť/polydisperzitu najmenej 90 dní (DLS ~166 – 168 nm, PDI 0,06 – 0,07).
• Fyzika jadra: „otváracia“ sila je lineárna s akustickou impedanciou vnútorného prostredia (korelácia r² ≈ 0,97 pre ekviosmolárne NaCl/glukózové/sacharózové pufre).

V čom je to lepšie ako predchádzajúce „ultrazvukové“ nosiče?

• Bez perfluorovaných uhľovodíkov a plynových bublín: nižšie riziko kavitácie a nestability.
• Bez zahrievania tkaniva: nie sú potrebné „ťažké“ teplotné podmienky ani požiadavky na šperky pre vybavenie.
• Žilová dráha, štandardná farmaceutická zložky: veľkosť ~165 nm, známe lipidové zložky a sacharóza ako kľúč k akustickej citlivosti.

Prečo to klinika potrebuje?

• Neuropsychiatria: molekuly podobné ketamínu sú účinné, ale majú hlučné vedľajšie účinky. Zameranie sa na mPFC/iné oblasti by teoreticky viedlo k účinkom s menšou disociáciou/sedáciou/sympatomimetickými účinkami.
• Úľava od bolesti a regionálna anestézia: sono-kontrolovaná nervová blokáda má „vysoký účinok, nízky systémový účinok“, sľubuje menšiu kardio- a CNS toxicitu.
• Platforma, nie jednorazový projekt: tento prístup je prenosný na iné lipozómy/polymérne „kvapalno-nukleárne“ nosiče a potenciálne aj na rôzne lieky.

A čo bezpečnosť a farmakokinetika?

• U potkanov bola histológia mozgových/koncových tkanív bez poškodenia; v experimentoch so „zlými“ parametrami sa vyskytli mikrohemorágie, ale nie v pracovných režimoch.
• V krvi sa v parenchymových orgánoch s AAL pozorovalo viac metabolitov a menej nemetabolizovaného liečiva, čo je v súlade s absorpciou/metabolizmom častíc pečeňou na začiatku a ich uvoľňovaním do cieľov počas sonikácie.

Kde je tu „lyžička skepticizmu“?

• Ide o predklinickú štúdiu na hlodavcoch; kinetika absorpcie v pečeni a základný „únik“ bez ultrazvuku si vyžadujú optimalizáciu.
• Prechod na ľudí zjednoduší metabolické detaily (nižší prietok krvi pečeňou), ale potvrdenie bezpečnosti/dozimetrie je povinné.
• Výber ultrazvukových režimov a pomocných látok (ktoré silnejšie posúvajú akustiku, ale nenarúšajú stabilitu) je úlohou ďalšej série prác.

Záver

„Cukrová náplň“ lipozómov premieňa ultrazvuk na tlačidlo „ZAPNUTÉ“ pre lieky, a nie na primitívne „kladivo“. Vďaka tomu sa liek dá zapnúť lokálne – v milimetrových zónach mozgu alebo pozdĺž nervu – a vypnúť vo zvyšku tela. Nie je to mágia, ale akustické a osmotické inžinierstvo – a súdiac podľa výsledkov, veľmi blízko k tomu, aby sa stal rutinným nástrojom cielenej farmakológie.

Zdroj: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan a kol. Akusticky aktivovateľné lipozómy ako translačná nanotechnológia pre cielené dodávanie liekov a neinvazívnu neuromoduláciu. Nature Nanotechnology (publikované 18. augusta 2025, otvorený prístup). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.