Omega mastné kyseliny a Alzheimerova choroba: Ženy s demenciou majú v krvi menej nenasýtených tukov – čo by to mohlo znamenať

V časopise Alzheimer's & Dementia bola publikovaná štúdia tímu z King's College London a Queen Mary University of London: vo veľkej kohorte 841 účastníkov (Alzheimerova choroba, mierne kognitívne poškodenie a zdravé kontrolné subjekty) sa vykonala podrobná lipidomika plazmy a zistili sa významné rozdiely medzi pohlaviami. U žien s Alzheimerovou chorobou bola hladina nenasýtených lipidov (vrátane molekúl s omega mastnými kyselinami) výrazne nižšia a nasýtené lipidy boli vyššie ako u zdravých žien; u mužov to tak nebolo. Autori zdôrazňujú, že nejde o „dobré“ a „zlé“ tuky v bežnom zmysle, ale o jemnú biochémiu membrán a transport lipidov, ktoré môžu byť u žien a mužov rôzne spojené s rizikom a priebehom ochorenia.

Pozadie štúdie

Alzheimerova choroba postihuje ženy neúmerne častejšie: približne dve tretiny ľudí žijúcich s demenciou sú ženy. „Ženské“ charakteristiky rizika a priebehu sú však vo výskume a klinických štúdiách dlho podceňované, hoci údaje naznačujú rozdiely nielen v prevalencii, ale aj v klinickom obraze, rýchlosti poklesu a čase diagnózy. Dnes panuje zhoda v tom, že okrem veku sú rozdiely ovplyvnené biologickými faktormi (hormonálny stav, metabolizmus lipidov, genetika), ako aj sociálnymi a behaviorálnymi aspektmi, takže pri navrhovaní štúdií a preventívnych programov je potrebné zohľadniť pohlavie.

Lipidy sú kľúčové pre neurobiológiu Alzheimerovej choroby: neuronálne a synaptické membrány, myelín, receptorové rafty a mikrogliálna funkcia závisia od presného zloženia fosfolipidov, sfingolipidov a cholesterolu; ich dysregulácia sprevádza starnutie a neurodegeneráciu. Lipidomické štúdie mozgového tkaniva a plazmy čoraz viac ukazujú „reorganizáciu“ lipidovej krajiny pri Alzheimerovej chorobe a mechanické zmeny v lipidových raftoch môžu narušiť signálne dráhy a odstraňovanie patologických proteínov. Na tomto pozadí sa systémová lipidomika krvi stala vhodným „oknom“ do metabolizmu mozgu a transportu lipidov vrátane transportu kyseliny dokosahexaénovej (DHA) a ďalších omega-3 mastných kyselín, ktoré sú kľúčové pre fluiditu membrán a synaptickú funkciu.

Medzi genetické rizikové faktory patrí APOE ε4, ktorý úzko súvisí s transportom lipidov a využitím amyloidu; stále viac dôkazov naznačuje, že jeho vplyv sa môže u žien a mužov líšiť. Napríklad v longitudinálnych kohortách bola súvislosť ε4 s akumuláciou tau u žien silnejšia, existujú však aj štúdie, ktoré spochybňujú univerzálnosť „zrýchleného“ ženského scenára – táto oblasť sa aktívne zdokonaľuje. Existuje len jeden záver: rozdiely medzi pohlaviami v metabolizme lipidov, nosičstve APOE a ich interakciách nie sú len malým detailom, ale dôležitým moderátorom rizika a biomarkermi, ktoré by mali byť zahrnuté do analýz vopred.

Z aplikovaného hľadiska je relevantná otázka výživy a omega-3 mastných kyselín. DHA je štrukturálny lipid mozgu a peri- a postmenopauza sú sprevádzané zmenami v lipidovom stave; zároveň výsledky doplnkov omega-3 v neselektívnych skupinách dávajú zmiešané výsledky: od nulových účinkov až po mierne prínosy v podskupinách. Trend sa preto posúva k personalizácii štúdií - výber podľa pohlavia a počiatočnej lipidomiky (nedostatok vysoko nenasýtených lipidov), čo je logické na pozadí nedávnych údajov o znížení hladín nenasýtených lipidov konkrétne u žien s astmou. Tento prístup zvyšuje šancu vidieť účinok tam, kde sa biologicky očakáva, a nie ho „vymývať“ v heterogénnych vzorkách.

Ako bolo toto testované?

Výskumníci odobrali vzorky plazmy od ľudí s potvrdenou Alzheimerovou chorobou, MCI a kognitívne intaktných kontrolných osôb a analyzovali stovky jednotlivých lipidov pomocou hmotnostnej spektrometrie (panel niekoľkých hlavných skupín, od fosfolipidov až po sfingolipidy a triacylglyceroly). Okrem porovnania jednotlivých molekúl použili sieťovú analýzu lipidových „modulov“ a mediačné testy na posúdenie, či pozorované asociácie boli vysvetlené obchvatmi prostredníctvom cholesterolu/LDL/apoB. Rozhodujúce je, že kľúčové signály špecifické pre ženy (nedostatok vysoko nenasýtených fosfolipidov a nadbytok nasýtených) neboli sprostredkované klasickými lipidovými markermi transportu cholesterolu.

Hlavné zistenia

• Ženy s astmou: ↓ lipidové rodiny s vysoko nenasýtenými mastnými kyselinami (často „omega“ podobné DHA/EPA), ↑ nasýtené lipidy; rozdiely sú významné na úrovni jednotlivých molekúl a modulov.
• Muži: medzi pacientmi a zdravými kontrolami sa nezistili žiadne porovnateľné zmeny, čo naznačuje biológiu ochorenia špecifickú pre pohlavie.
• Nie prostredníctvom „bežného“ cholesterolu: účinky nenasýtených fosfolipidov na riziko/stav Alzheimerovej choroby neboli sprostredkované LDL/apoB/celkovým cholesterolom.
• Rozsah: Analýza zahŕňala stovky lipidových druhov na tej istej platforme s dôrazom na úroveň čeľadí aj jednotlivých molekúl.

Prečo je to dôležité?

Lipidy sú základom neuronálnych membrán, synapsií, myelínu a mikrogliálnej funkcie; už dlho je jasné, že metabolizmus lipidov a gény, ktoré ho regulujú (napr. APOE), sa podieľajú na patogenéze Alzheimerovej choroby. Nová práca pridáva kľúčový detail: u žien sú systémové „zrkadlá“ lipidového stavu (krvi) posunuté špecificky smerom k nedostatku nenasýtených lipidov, ktoré sú rozhodujúce pre fluiditu membrán, neurozápal a odstraňovanie proteínových agregátov. To môže pomôcť vysvetliť, prečo ženy častejšie ochorejú a/alebo sú horšie, a naznačuje rodovú stratifikáciu v budúcich preventívnych a terapeutických štúdiách (vrátane nutričných intervencií).

Ide o observačnú krvnú štúdiu, nie intervenčnú štúdiu doplnkov. Súvislosť „menej omega mastných kyselín v krvi ↔ vyššie riziko/závažnosť ochorenia“ sa nerovná kauzalite. Autori priamo uvádzajú, že zistenia sú dôvodom pre cielené randomizované kontrolované štúdie (RCT), nie odporúčaním „okamžite užívať rybí olej pre všetkých“. Navyše, predchádzajúce RCT s omega-3 mastnými kyselinami, „zmiešané“ podľa pohlavia a štádia, priniesli nejednoznačné výsledky týkajúce sa kognitívnych výstupov – možno práve kvôli nedostatku výberu biomarkerov podľa pohlavia.

Čo by to mohlo znamenať v praxi

• Potenciálna cieľová skupina pre budúce randomizované kontrolované štúdie (RCT): ženy s nízkymi hladinami nenasýtených lipidov v krvi (stanovenými lipidomickým panelom) v štádiách premorbidných ťažkostí alebo MCI.
• Aké zásahy je logické skontrolovať:
  • diéta - ryby zo studeného mora 2-3 krát týždenne, stredomorská/atlantická strava;
  • suplementácia DHA/EPA (dávky/formy budú vybrané podľa návrhu RCT);
  • kombinované stratégie (diéta + cvičenie + kontrola cievnych faktorov), ale so stratifikáciou podľa pohlavia a lipidomiky.
• Aké markery monitorovať: plazmatické lipidové panely, neurofilamenty (NfL), GFAP, p-tau (ako náhrady neurodegenerácie/neurozápalu) – upravené podľa pohlavia.

Ako to zapadá do predchádzajúcej vedy?

• Dokonca aj v predklinických a postmortálnych štúdiách sa zistili posuny v mozgovom lipidóme pri Alzheimerovej chorobe; prehľadové články zdôrazňujú úlohu fosfolipidov, sfingolipidov, cholesterolu a lipidových kvapôčok v mikrogliách. Novinkou je jasná sexuálna asymetria v krvi veľkého klinického súboru.
• Tá istá škola už predtým informovala o súvislosti medzi nenasýtenými mastnými kyselinami a Alzheimerovou chorobou; súčasná publikácia potvrdzuje označenie „omega“ za zraniteľné miesto a kladie dôraz na ženy.

Obmedzenia

• Prierezový dizajn: nemožno povedať, že nedostatok nenasýtených lipidov predchádza ochoreniu. Sú potrebné longitudinálne údaje.
• Etnická heterogenita a zovšeobecniteľnosť: Nezávislí experti vyzývajú na testovanie efektu v rozmanitejších populáciách.
• Výživa vs. metabolizmus: Nízke hladiny omega-1 mastných kyselín v krvi nie sú len znakom nedostatočného príjmu potravy, ale aj zmeneného využitia/transportu lipidov pri ochoreniach a po menopauze. Sú potrebné mechanistické štúdie.

Čo bude veda robiť ďalej?

• Randomizované klinické štúdie, kde je v dizajne zabudovaný nábor podľa pohlavia a východiskových lipidomických parametrov (ženy s nízkymi hladinami nenasýtených lipidov). Koncovými parametrami sú kognitívne funkcie, funkčné škály, biomarkery v krvi a mozgovomiechovom moku.
• Pozdĺžne kohorty od stredného veku po starobu s cieľom pochopiť, kedy u žien začína pokles nenasýtených lipidov a ako to súvisí s hormonálnym stavom.
• Mechanistická práca: ako presne ovplyvňuje nedostatok vysoko nenasýtených fosfolipidov mikroglie, synapsie, myelín a klírens Aβ/tau?

Zdroj výskumu: Wretlind A. a kol. Lipidový profil odhaľuje zníženie nenasýtených lipidov u žien s Alzheimerovou chorobou. Alzheimer's & Dementia, 20. augusta 2025. https://doi.org/10.1002/alz.70512