Respiračné infekcie aktivujú spiace bunky rakoviny prsníka v pľúcach

Výskumníci z lekárskeho kampusu Anschutz na University of Colorado, komplexného onkologického centra Montefiore Einstein (MECCC) a univerzity v Utrechte našli prvý priamy dôkaz o tom, že bežné respiračné infekcie vrátane COVID-19 a chrípky môžu „prebudiť“ spiace bunky rakoviny prsníka, ktoré sa rozšírili do pľúc, a tak vytvoriť podmienky pre vznik nových metastatických nádorov.

Zistenia publikované v časopise Nature boli získané na myšiach a podporujú ich štúdie, ktoré preukazujú zvýšenú úmrtnosť a pľúcne metastázy u pacientov, ktorí prekonali rakovinu, infikovaných vírusom SARS-CoV-2, ktorý spôsobuje COVID-19.

„Naše zistenia naznačujú, že ľudia s anamnézou rakoviny môžu mať prospech z prijatia preventívnych opatrení proti respiračným vírusom, ako je očkovanie (ak je k dispozícii), a z prediskutovania potenciálnych rizík so svojimi poskytovateľmi zdravotnej starostlivosti,“ povedal Julio Aguirre-Guiso, Ph.D., spoluautor štúdie, riaditeľ Inštitútu pre spánok pri rakovine v MECCC, profesor bunkovej biológie, onkológie a medicíny a držiteľ katedry Rose Falkenstein pre výskum rakoviny na Lekárskej fakulte Alberta Einsteina.

Štúdiu viedol James DeGregory, PhD., zástupca riaditeľa Onkologického centra University of Colorado. Medzi spoluvedúcich patria Mercedes Rincon, PhD. (CU Anschutz) a Roel Verheulen, PhD. (Univerzita v Utrechte, Holandsko a Imperial College London).

„Toto je komplexná a multidisciplinárna štúdia, ktorá si skutočne vyžadovala tímové úsilie,“ povedal Dr. DeGregori.

Prebúdzanie „spiacich buniek“ u myší

Pred touto štúdiou existovali určité dôkazy o tom, že zápalové procesy môžu „prebudiť“ diseminované rakovinové bunky (DCC). Ide o bunky, ktoré sa oddelili od primárneho nádoru a rozšírili sa do vzdialených orgánov, pričom často zostávajú dlhý čas v latentnom stave.

„Počas pandémie COVID-19 sa objavili ojedinelé správy naznačujúce možný nárast úmrtnosti na rakovinu, čo posilňuje hypotézu, že silný zápal môže podporovať aktiváciu spiacich DCC,“ povedala Dr. Aguirre-Guiso, ktorá tiež vedie program výskumu nádorového mikroprostredia a metastáz v MECCC.

Vedci túto hypotézu testovali pomocou unikátnych myších modelov metastatického karcinómu prsníka vyvinutých v laboratóriu Dr. Aguirre-Guiso. Tieto modely zahŕňajú spiace DCC v pľúcach, a preto veľmi dobre napodobňujú dôležitý aspekt ochorenia u ľudí.

Myši boli vystavené vírusom SARS-CoV-2 alebo chrípky. V oboch prípadoch respiračné infekcie viedli k prebudeniu spiacich DCC v pľúcach, čo spôsobilo masívny rast metastatických buniek v priebehu niekoľkých dní od infekcie a vznik metastatických ložísk do dvoch týždňov.

„Spiace rakovinové bunky sú ako uhlíky, ktoré po sebe zanechal opustený oheň, a respiračné vírusy sú ako silný vietor, ktorý rozdúchava plamene,“ povedal Dr. DeGregori.

Molekulárna analýza ukázala, že aktiváciu dormantných DCC spúšťa interleukín-6 (IL-6), proteín uvoľňovaný imunitnými bunkami v reakcii na infekciu alebo poranenie.

„Objav IL-6 ako kľúčového mediátora prebúdzania DCC z dormancie naznačuje, že použitie inhibítorov IL-6 alebo iných cielených imunoterapií môže zabrániť alebo zmierniť metastatickú recidívu po vírusovej infekcii,“ povedal Dr. Aguirre-Guiso.

Dve populačné štúdie tiež potvrdzujú riziko pre ľudí

Pandémia COVID-19 poskytla jedinečnú príležitosť študovať vplyv respiračných vírusov (v tomto prípade SARS-CoV-2) na progresiu rakoviny. Tím analyzoval dva rozsiahle súbory údajov a našiel podporu pre svoju hypotézu: respiračné infekcie u pacientov v remisii sú spojené s metastatickou progresiou.

Prvá štúdia využila údaje z britskej biobanky, čo je populačná kohorta s viac ako 500 000 účastníkmi, z ktorých niektorí mali rakovinu diagnostikovanú už pred pandémiou. Výskumníci z Utrechtskej univerzity a Imperial College London skúmali, či infekcia COVID-19 zvyšuje riziko úmrtia na rakovinu u týchto ľudí. Zamerali sa na osoby, ktoré prekonali rakovinu a u ktorých bola diagnostikovaná najmenej päť rokov pred pandémiou, čo znamená, že s najväčšou pravdepodobnosťou boli v remisii. Z nich malo 487 ľudí pozitívny test na COVID-19 a boli porovnaní so 4 350 kontrolnými skupinami s negatívnym testom.

Po vylúčení pacientov, ktorí zomreli na COVID-19, výskumníci zistili, že pacienti s rakovinou, ktorí mali COVID-19, mali takmer dvakrát vyššiu pravdepodobnosť úmrtia na rakovinu ako tí, ktorí COVID-19 nemali.

„Tento účinok bol najvýraznejší počas prvého roka po infekcii,“ povedal Dr. Verheulen. Rýchla progresia nádoru u ľudí zodpovedala dramatickému rastu spiacich rakovinových buniek pozorovaných na zvieracích modeloch.

V druhej populačnej štúdii s využitím databázy Flatiron Health (USA) analyzovali výskumníci Junxiao Hu a Dexiang Gao údaje o pacientkach s rakovinou prsníka vyšetrených v 280 onkologických klinikách. Porovnali výskyt pľúcnych metastáz u pacientok, ktoré nemali COVID-19 (36 216), a u tých, ktoré ho mali (532). Počas 52 mesiacov sledovania mali pacientky s COVID-19 takmer o 50 % vyššie riziko vzniku pľúcnych metastáz ako pacientky s rovnakou diagnózou bez COVID-19.

„Naše zistenia naznačujú, že pacienti, ktorí prekonali rakovinu, môžu mať zvýšené riziko relapsu s metastázami po bežných respiračných vírusových infekciách,“ povedal Dr. Verheulen. „Je dôležité poznamenať, že naša štúdia bola vykonaná pred dostupnosťou vakcín proti COVID-19.“

„Pochopením základných mechanizmov sa budeme snažiť vyvinúť intervencie, ktoré môžu obmedziť riziko metastatickej progresie u pacientov, ktorí prekonali respiračné vírusové infekcie a prekonali rakovinu,“ povedal Dr. DeGregori. „Plánujeme tiež rozšíriť naše štúdie – na zvieracích modeloch aj analýzou klinických údajov – na iné typy rakoviny a iné orgány, ktoré sú postihnuté metastázami. Respiračné vírusové infekcie tu pretrvávajú, takže musíme pochopiť ich dlhodobé následky.“