Štúdia odhalila prepojené biologické cesty spôsobujúce zápal kože pri psoriáze

Nová štúdia identifikovala biologickú dráhu – súbor prepojených reakcií v tele – ktorá vedie k zápalu pozorovanému pri kožnom ochorení psoriáza. Autori štúdie tvrdia, že zistenia by mohli viesť k lepšej liečbe všetkých zápalových kožných ochorení vrátane atopickej a alergickej dermatitídy, ako aj typu vredu nazývaného hidradenitis suppurativa.

Zápal je prirodzenou reakciou tela na podráždenie a infekciu, ale ak sa nelieči, môže viesť k červenkastým, šupinatým a svrbivým léziám charakteristickým pre tieto kožné ochorenia.

Vedúci výskumníci z NYU Langone Health zistili, že dráha interleukínu-17 (IL-17), ktorej aktivitu blokujú existujúce protizápalové lieky, aktivuje pri psoriáze proteín nazývaný hypoxiou indukovateľný faktor 1-alfa (HIF-1-alfa). Výskumníci tvrdia, že IL-17 je už dlho známy ako aktívny pri zápale, ale úloha HIF-1-alfa bola doteraz nejasná.

Tím tiež zistil, že HIF-1alfa umožňuje zápalovým kožným bunkám aktívnejšie rozkladať cukor na energiu, čím ich metabolizuje a produkuje vedľajší produkt nazývaný laktát. Keď zápalové T bunky konzumujú laktát, spúšťa to produkciu IL-17, čo zvyšuje zápal.

Výsledky ukázali, že vo vzorkách kože od ľudí s psoriázou boli miery génovej aktivity okolo IL-17 a HIF-1alfa podobné, čo naznačuje, že tieto dva faktory súvisia. Experimenty na myšiach, u ktorých bola vyvolaná psoriáza, ukázali, že následná liečba experimentálnym liekom BAY-87-2243, ktorý blokuje účinok HIF-1alfa, vyriešila zápalové kožné lézie.

Okrem toho vzorky kože od 10 pacientov úspešne liečených protizápalovým liekom etanerceptom preukázali zníženú aktivitu IL-17 aj HIF-1alfa, čo naznačuje, že blokovanie IL-17 blokuje aj HIF-1alfa.

„Naše zistenia naznačujú, že aktivácia HIF-1alfa je kľúčovým faktorom metabolickej dysfunkcie pozorovanej pri psoriáze a že jej účinok je spúšťaný IL-17, ďalšou kľúčovou zápalovou signálnou molekulou,“ povedala vedúca autorka štúdie Shruti Naik, PhD, docentka na Lekárskej fakulte Grossmanovej univerzity v New Yorku, Katedre patológie a medicíny a na Katedre dermatológie Ronalda O. Perelmana.

Ďalšie experimenty sa uskutočnili na vzorkách kože od piatich pacientov s psoriázou, ktorých zdravá a zapálená pokožka bola liečená samostatne buď BAY-87-2243, alebo existujúcou lokálnou kombináciou liekov (kalcipotrién a betametazóndipropionát).

Výskumníci potom porovnali rozdiely v aktivite zápalových génov ako mieru vplyvu a zistili, že inhibítor HIF-1alfa mal väčší vplyv ako existujúce lokálne liečby. Konkrétne, vzorky kože, ktoré reagovali na terapiu HIF-1alfa, mali 2 698 génov, ktoré boli diferencovane exprimované, zatiaľ čo vzorky liečené štandardnou terapiou mali 147 génov, ktoré boli diferencovane exprimované.

Genetická analýza vzoriek kože od ďalších 24 pacientov s psoriázou liečených sekukinumabom, liekom blokujúcim IL-17A, preukázala iba pokles, nie zvýšenie aktivity génov súvisiacich s HIF-1alfa v porovnaní s aktivitou génov HIF-1alfa u deviatich zdravých pacientov bez psoriázy. Vedci sa domnievajú, že to naznačuje, že blokovanie účinku HIF-1alfa závisí od blokovania IL-17.

Ďalšie experimenty na myšiach ukázali, že blokovanie absorpcie cukru (glukózy) v koži spomalilo rast psoriatického ochorenia obmedzením metabolizmu glukózy alebo glykolýzy. Počet zápalových T buniek a hladiny IL-17 sa znížili. Zistilo sa tiež, že hladiny laktátu, hlavného vedľajšieho produktu glykolýzy, sa znížili v kultúrach psoriatických kožných buniek po expozícii lieku 2-DG inhibujúcemu glykolýzu.

Priame zacielenie na produkciu laktátu u psoriatických myší pomocou krému na pokožku obsahujúceho laktátdehydrogenázu, ktorá rozkladá laktát, tiež spomalilo progresiu ochorenia v koži so znížením zápalových gama delta T buniek a zníženou aktivitou IL-17. Ukázalo sa, že gama delta T bunky prijímajú laktát a používajú ho na produkciu IL-17.

„Naše zistenia naznačujú, že blokovanie účinku HIF-1alfa alebo jeho glykolytickej metabolickej podpory môže byť účinnou terapiou na potlačenie zápalu,“ dodal Naik, ktorý je tiež zástupcom riaditeľa Centra pre autoimunitu Judith a Stuarta Coltonovcov na NYU Langone.

„Dôkazy o zníženom účinku HIF-1alfa alebo jeho potlačení by mohli slúžiť aj ako biomarker alebo molekulárny podpis, že iné protizápalové terapie fungujú,“ povedal Dr. Jose W. Sher, spoluautor štúdie a docent medicíny na Grossman School of Medicine na NYU.

Sher, ktorý je tiež riaditeľom Centra pre psoriatickú artritídu a Centra pre autoimunitu Judith a Stuarta Coltonovcov na NYU Langone, hovorí, že tím plánuje vyvinúť experimentálne lieky, ktoré dokážu blokovať účinok HIF-1alfa a laktátu v koži, „aby sa ukončil začarovaný cyklus zápalu vyvolaného IL-17 pri kožných ochoreniach. Naša štúdia významne rozširuje možnosti terapeutických možností.“

Naik zdôrazňuje, že hoci mnohé dostupné terapie psoriázy, vrátane steroidov a imunosupresívnych liekov, znižujú zápal a príznaky, chorobu nevyliečia. Povedala, že sú potrebné ďalšie experimenty, aby sa objasnilo, ktorý experimentálny liek najlepšie inhibuje HIF-1alfa, predtým, ako sa začnú klinické skúšky. Naik a spoluautori štúdie Ipsita Subudhi a Piotr Konieczny podali patentovú prihlášku (číslo americkej prihlášky 63/540 794) na terapiu zápalových kožných ochorení založenú na ich práci o inhibícii HIF-1alfa.

Odhaduje sa, že psoriatickou chorobou trpí viac ako 8 miliónov Američanov a 125 miliónov ľudí na celom svete. Toto ochorenie postihuje rovnako mužov aj ženy.

Výsledky sú publikované v časopise Immunity.