Štúdia identifikuje spojené biologické cesty spôsobujúce zápal kože pri psoriáze

Nový výskum identifikoval biologickú dráhu – súbor súvisiacich reakcií v tele –, ktorá vedie k zápalu pozorovanému pri kožnej chorobe psoriáza. Autori štúdie tvrdia, že tieto zistenia by mohli viesť k zlepšeniu liečby všetkých zápalových kožných ochorení vrátane atopickej a alergickej dermatitídy, ako aj typ vredu nazývaný pustulózna hidradenitis.

Zápal je prirodzenou reakciou tela na podráždenie a infekciu, ale ak sa nekontroluje, môže viesť k červenkastým, šupinatým a svrbivým léziám, ktoré sú charakteristické pre tieto kožné ochorenia.

Poprední výskumníci z NYU Langone Health zistili, že dráha interleukínu-17 (IL-17), ktorej aktivita je blokovaná existujúcimi protizápalovými liekmi, aktivuje proteín nazývaný hypoxiou indukovateľný faktor 1-alfa (HIF-1- alfa) pri psoriáze. Vedci tvrdia, že IL-17 je už dlho známy ako aktívny pri zápaloch, ale úloha HIF-1alfa bola doteraz nejasná.

Tím tiež zistil, že HIF-1 alfa umožňuje zapáleným kožným bunkám aktívnejšie štiepiť cukor na energiu, čím podporuje ich metabolizmus a vedie k produkcii vedľajšieho produktu nazývaného laktát. Keď zápalové T bunky konzumujú laktát, spúšťa to produkciu IL-17, čím sa zvyšuje zápal.

Výsledky ukázali, že vo vzorkách kožného tkaniva od ľudí so psoriázou boli miery aktivity génov okolo IL-17 a HIF-1-alfa podobné, čo naznačuje, že tieto faktory spolu súvisia. Experimenty na myšiach, u ktorých bola vyvolaná psoriáza, ukázali, že následná liečba experimentálnym liekom, ktorý blokuje účinok HIF-1-alfa, nazývaným BAY-87-2243, vyriešila zápalové kožné lézie.

Okrem toho vzorky kože od 10 pacientov úspešne liečených protizápalovým liekom etanerceptom ukázali zníženú aktivitu IL-17 aj HIF-1alfa, čo naznačuje, že blokovanie IL-17 blokuje aj HIF-1alfa. Alfa.

"Naše výsledky naznačujú, že aktivácia HIF-1alfa je kľúčovou hnacou silou metabolickej dysfunkcie pozorovanej pri psoriáze a že jej pôsobenie je spúšťané IL-17, ďalšou kľúčovou zápalovou signálnou molekulou," povedala vedúca autorka štúdie Shruti Naik, Ph.D., docent, NYU Grossman School of Medicine, Department of Patology and Medicine a Ronald O. Perelman Department of Dermatology.

Dodatočné experimenty boli vykonané na vzorkách kože od piatich pacientov so psoriázou, ktorých zdravá a zapálená koža bola oddelene liečená buď BAY-87-2243 alebo existujúcou kombináciou lokálnych liekov (kalcipotrién a betametazóndipropionát).

Výskumníci potom porovnali rozdiely v aktivite zápalových génov ako mieru vplyvu a zistili, že inhibítor HIF-1-alfa mal väčší vplyv ako existujúce lokálne lieky. Konkrétne vzorky kože, ktoré reagovali na terapiu HIF-1alfa, mali 2 698 rozdielne exprimovaných génov, zatiaľ čo vzorky ošetrené štandardnou terapiou mali 147 rozdielne exprimovaných génov.

Genetická analýza vzoriek kože od ďalších 24 pacientov s psoriázou liečených liekom blokujúcim IL-17A secukinumabom ukázala iba zníženie, nie zvýšenie, v aktivite génov súvisiacich s HIF-1 alfa v porovnaní s aktivitou HIF-1 génov -alfa u deviatich zdravých pacientov bez psoriázy. Vedci sa domnievajú, že to naznačuje, že blokovanie účinku HIF-1-alfa závisí od blokovania IL-17.

Ďalšie experimenty na myšiach ukázali, že blokovanie absorpcie cukru (glukózy) v koži spomalilo rast psoriatického ochorenia obmedzením metabolizmu glukózy alebo glykolýzy. Počet zápalových T buniek a hladiny IL-17 sa znížili. Zistilo sa tiež, že hladiny laktátu, hlavného vedľajšieho produktu glykolýzy, v kultúrach psoriatických kožných buniek klesli po vystavení lieku 2-DG inhibujúcemu glykolýzu.

Priame zacielenie na produkciu laktátu u psoriatických myší pomocou kožného krému s obsahom laktátdehydrogenázy, ktorá odbúrava laktát, tiež spomalilo progresiu ochorenia v koži s poklesom počtu zápalových gama delta T buniek a znížením aktivity IL-17. Ukázalo sa, že gama delta T bunky vychytávajú laktát a využívajú ho na produkciu IL-17.

"Naše zistenia naznačujú, že blokovanie účinku HIF-1alfa alebo jeho glykolytická metabolická podpora môže byť účinnou terapiou na potlačenie zápalu," dodal Naik, ktorý je tiež pridruženým riaditeľom Centra pre autoimunitu Judith a Stuarta Coltonovcov na NYU Langone..

p>

"Dôkaz o zníženej regulácii HIF-1alfa alebo jeho potlačení môže tiež slúžiť ako biomarker alebo molekulárny znak toho, že iné protizápalové terapie fungujú," povedal Dr. Jose W. Sher, spoluautor štúdie a odborný asistent medicíny na lekárskej fakulte. Grossman na NYU.

Scher, ktorý je tiež riaditeľom Centra pre psoriatickú artritídu a Centra pre autoimunitu Judith a Stuarta Coltonovcov na NYU Langone, hovorí, že tím plánuje vyvinúť experimentálne lieky, ktoré dokážu blokovať účinky HIF-1 alfa a laktátu v koži. Začarovaný kruh zápalu vyvolaného IL-17 pri kožných ochoreniach Naša štúdia výrazne rozširuje možnosti terapeutických možností.“

Nike zdôrazňuje, že hoci mnohé dostupné liečby psoriázy, vrátane steroidov a imunosupresívnych liekov, zmierňujú zápal a symptómy, neliečia túto chorobu. Povedala, že sú potrebné ďalšie experimenty, aby sa objasnilo, ktoré experimentálne liečivo funguje najlepšie pri inhibícii HIF-1alfa pred začatím klinických skúšok. Naik a vedúci spoluautori štúdie Ipsita Subudhi a Piotr Konieczny požiadali o patent (číslo prihlášky USA 63/540 794) na terapiu zápalových kožných ochorení na základe ich práce na inhibícii HIF-1alfa.

Odhaduje sa, že viac ako 8 miliónov Američanov a 125 miliónov ľudí na celom svete trpí psoriatickou chorobou. Tento stav postihuje rovnako mužov aj ženy.

Výsledky boli uverejnené v časopise Imunita.