Systém podávania liekov s uzavretou slučkou by mohol zlepšiť chemoterapiu

Keď pacienti s rakovinou podstupujú chemoterapiu, dávky väčšiny liekov sa vypočítavajú na základe plochy povrchu tela pacienta. Tento indikátor sa odhaduje pomocou rovnice, do ktorej sa dosadí výška a hmotnosť pacienta. Táto rovnica bola formulovaná v roku 1916 na základe údajov iba od deviatich pacientov.

Tento zjednodušený prístup k dávkovaniu nezohľadňuje iné faktory a môže viesť k tomu, že pacientovi bude predpísané príliš veľa alebo príliš málo lieku. V dôsledku toho môžu niektorí pacienti pociťovať nadmernú toxicitu alebo nedostatočnú účinnosť ich chemoterapie.

Na zlepšenie presnosti dávkovania chemoterapie vyvinuli inžinieri MIT alternatívny prístup, ktorý umožňuje personalizáciu dávky pre každého pacienta. Ich systém meria množstvo liečiva v tele pacienta a tieto údaje sa zadávajú do ovládača, ktorý podľa toho dokáže upraviť rýchlosť infúzie.

Tento prístup môže pomôcť kompenzovať rozdiely vo farmakokinetike liekov spôsobené zložením tela, genetickou predispozíciou, toxicitou orgánov vyvolanou chemoterapiou, interakciami s inými liekmi a potravinami a cirkadiánnymi fluktuáciami enzýmov zodpovedných za rozklad chemoterapeutických liekov. p>

"Veríme, že uvedomením si pokroku v chápaní toho, ako sa lieky metabolizujú, a použitím technických nástrojov na zjednodušenie personalizovaného dávkovania, môžeme pomôcť zmeniť bezpečnosť a účinnosť mnohých liekov," hovorí Giovanni Traverso, odborný asistent strojného inžinierstva na MIT a gastroenterológ v nemocnici. Brigham and Women's Hospital a hlavný autor štúdie.

Louis DeRidder, postgraduálny študent MIT, je hlavným autorom článku publikovaného v Med.

Nepretržité monitorovanie

V tejto štúdii sa vedci zamerali na liek s názvom 5-fluóruracil, ktorý sa používa na liečbu kolorektálnej rakoviny a iné druhy rakoviny. Liečivo sa zvyčajne podáva počas 46 hodín a dávka sa určuje pomocou vzorca založeného na výške a hmotnosti pacienta, ktorý poskytuje odhad plochy povrchu tela.

Tento prístup však nezohľadňuje rozdiely v zložení tela, ktoré môžu ovplyvniť distribúciu lieku v tele, ani genetické variácie, ktoré ovplyvňujú jeho metabolizmus. Tieto rozdiely môžu viesť k škodlivým vedľajším účinkom, ak je lieku príliš veľa. Ak liek nestačí, nemusí zabiť nádor podľa očakávania.

"Ľudia s rovnakým telesným povrchom môžu mať veľmi rozdielnu výšku a hmotnosť, rozdielnu svalovú hmotu alebo genetiku, ale pokiaľ výška a váha vložená do tejto rovnice dáva rovnaký telesný povrch, ich dávka je identická," hovorí DeRidder, kandidát na doktorandské štúdium v programe lekárskeho inžinierstva a lekárskej fyziky na Harvard-MIT Health Sciences and Technology Program.

Ďalším faktorom, ktorý môže kedykoľvek zmeniť množstvo lieku v krvi, je cirkadiánna fluktuácia enzýmu nazývaného dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD), ktorý rozkladá 5-fluóruracil. Expresia DPD, podobne ako mnohé iné enzýmy v tele, je regulovaná cirkadiánnym rytmom. Degradácia 5-FU DPD teda nie je konštantná, ale mení sa v závislosti od dennej doby. Tieto cirkadiánne rytmy môžu mať za následok desaťnásobné kolísanie množstva 5-fluóruracilu v krvi pacienta v priebehu infúzie.

"Pomocou plochy povrchu tela na výpočet dávky chemoterapie vieme, že dvaja ľudia môžu mať úplne odlišnú toxicitu ako 5-fluóruracil. Jeden pacient môže mať liečebné cykly s minimálnou toxicitou a potom cyklus s hroznou toxicitou. Niečo sa zmenilo v tom, Naša zastaraná metóda dávkovania tieto zmeny nezachytí a pacienti v dôsledku toho trpia,“ hovorí Douglas Rubinson, klinický onkológ Dana-Farber Cancer Institute a autor článku.

Jedným zo spôsobov, ako sa pokúsiť kompenzovať variabilitu farmakokinetiky chemoterapie, je stratégia nazývaná terapeutické monitorovanie liečiv, pri ktorej pacient poskytne vzorku krvi na konci jedného liečebného cyklu. Po analýze koncentrácií liečiva v tejto vzorke možno dávku upraviť, ak je to potrebné, na začiatku ďalšieho cyklu (zvyčajne po dvoch týždňoch v prípade 5-fluóruracilu).

Ukázalo sa, že tento prístup vedie k lepším výsledkom pre pacientov, ale nebol široko používaný pri chemoterapii, ako je 5-fluóruracil.

Výskumníci z MIT chceli vyvinúť podobný typ monitorovania, ale automatizovaným spôsobom, ktorý by dokázal prispôsobiť dávkovanie liekov v reálnom čase, čo by mohlo viesť k lepším výsledkom pre pacientov.

V ich systéme s uzavretou slučkou môžu byť koncentrácie liečiva nepretržite monitorované a tieto informácie sa používajú na automatické nastavenie rýchlosti infúzie chemoterapeutického liečiva, aby sa dávka udržala v cieľovom rozsahu.

Tento uzavretý systém umožňuje personalizáciu dávkovania liekov, aby sa zohľadnili denné rytmy meniacich sa hladín enzýmov metabolizujúcich lieky, ako aj akékoľvek zmeny vo farmakokinetike pacienta od poslednej liečby, ako je napríklad orgánová toxicita vyvolaná chemoterapiou.

Aby bolo dávkovanie chemoterapie presnejšie, inžinieri MIT vyvinuli spôsob, ako nepretržite merať množstvo liečiva v tele pacienta počas hodinovej infúzie. Pomôže to kompenzovať rozdiely spôsobené zložením tela, genetikou, toxicitou liekov a cirkadiánnymi výkyvmi. Zdroj: Poskytli výskumníci.

Nový systém vyvinutý výskumníkmi, známy ako CLAUDIA (AUtomated Drug Infusion RegulAtor s uzavretou slučkou), využíva na každý krok komerčne dostupné vybavenie. Vzorky krvi sa odoberajú každých päť minút a rýchlo sa pripravujú na analýzu. Meria sa koncentrácia 5-fluóruracilu v krvi a porovnáva sa s cieľovým rozsahom.

Rozdiel medzi cieľovou a nameranou koncentráciou sa zadá do kontrolného algoritmu, ktorý potom v prípade potreby upraví rýchlosť infúzie, aby sa dávka udržala v rozsahu koncentrácií, pri ktorom je liek účinný a netoxický.

"Vyvinuli sme systém, v ktorom môžeme nepretržite merať koncentrácie liečiva a podľa toho upravovať rýchlosť infúzie, aby sme udržali koncentrácie liečiva v rámci terapeutického okna," hovorí DeRidder.

Rýchle nastavenie

V testoch na zvieratách výskumníci zistili, že pomocou CLAUDIE dokázali udržať množstvo liečiva cirkulujúceho v tele v cieľovom rozsahu približne 45 percent času.

Hladiny liečiva u zvierat, ktoré dostávali chemoterapiu bez CLAUDIE, zostali v cieľovom rozmedzí v priemere len 13 percent času. V tejto štúdii výskumníci netestovali účinnosť hladín liečiva, ale predpokladá sa, že udržiavanie koncentrácií v rámci cieľového okna vedie k lepším výsledkom a nižšej toxicite.

CLAUDIA bola tiež schopná udržať dávku 5-fluóruracilu v cieľovom rozmedzí aj pri podávaní lieku, ktorý inhibuje enzým DPD. U zvierat liečených týmto inhibítorom bez nepretržitého monitorovania a úpravy sa hladiny 5-fluóruracilu zvýšili až osemnásobne.

Pre túto demonštráciu výskumníci manuálne vykonali každý krok procesu pomocou bežného vybavenia, ale teraz plánujú zautomatizovať každý krok, aby bolo možné monitorovanie a úpravy dávky vykonávať bez ľudského zásahu.

Na meranie koncentrácií liečiva použili výskumníci vysokoúčinnú kvapalinovú chromatografiu-hmotnostnú spektrometriu (HPLC-MS), techniku, ktorú možno prispôsobiť na detekciu prakticky akéhokoľvek typu liečiva.

„Predstavujeme si budúcnosť, v ktorej budeme môcť použiť CLAUDIA pre akýkoľvek liek, ktorý má vhodné farmakokinetické vlastnosti a je detekovateľný pomocou HPLC-MS, čo umožňuje personalizované dávkovanie pre mnoho rôznych liekov,“ hovorí DeRidder.