Vakcína proti vírusu Zika vykazuje v klinických skúškach sľubné výsledky

Spoločnosť Npj Vaccines zverejnila výsledky preduniverzitných skúšok kandidátskej vakcíny proti vírusu Zika (ZIKV) zostavenej na platforme vírusu podobných častíc (VLP). Vedci „zasadili“ doménu III obalového proteínu Zika (EDIII) na povrch nanočastice z kapsidy bakteriofága Qβ – oblasti, ktorá produkuje vysoko špecifické neutralizačné protilátky a je menej zapojená do krížových reakcií s inými flavivírusmi (a preto predstavuje nižšie riziko ADE, zosilnenia protilátok). Tento dizajn sa ukázal byť autoadjuvantný: neboli potrebné žiadne ďalšie zosilňovače imunitnej odpovede. V dvoch dávkach (s posilňovacou dávkou po 21 dňoch) vakcína spôsobila silnú Th1 odpoveď a neutralizačné protilátky u myší a u zvierat vnímavých na Ziku (model s defektnou interferónovou odpoveďou) zabránila poškodeniu mozgu a semenníkov po infekcii.

Pozadie štúdie

Vírus Zika je flavivírus prenášaný primárne komármi rodu Aedes, ale aj vertikálne (z matky na plod), sexuálne a krvou. Väčšina dospelých má miernu infekciu, ale pri infekcii počas tehotenstva môže vírus infikovať placentu a vyvíjajúce sa mozgové tkanivo plodu, čo spôsobuje vrodený syndróm Zika (vrátane mikrocefálie a očných lézií). Vírus bol tiež zistený v sperme, čo podporuje sexuálny prenos a robí prevenciu kľúčovou pre reprodukčné zdravie.

Napriek intenzívnemu vývoju protiopatrení po epidémii v rokoch 2015 – 2016 stále neexistujú žiadne licencované vakcíny proti vírusu Zika. Existuje niekoľko prekážok: klesajúci výskyt sťažuje vykonávanie rozsiahlych štúdií fázy III, financovanie a záujem priemyslu zakolísali a biológia príbuzných flavivírusov zvyšuje riziko zosilnenia sprostredkovaného protilátkami (ADE) – kde krížovo reagujúce, slabo neutralizujúce protilátky (ako sú tie, ktoré sa vyskytujú po horúčke dengue) môžu infekciu zosilniť. Preto kandidáti na vakcíny oceňujú návrhy, ktoré sa zameriavajú na typovo špecifické neutralizačné epitopy a minimalizujú krížové reakcie.

Za jeden z týchto „úzkych“ cieľov sa považuje doména III obalového proteínu (EDIII): u ľudí po infekcii Zika je významná časť silných neutralizačných protilátok smerovaná práve sem a samotná EDIII obsahuje motív viažuci receptor a menej sa „prekrýva“ s horúčkou dengue v porovnaní s inými oblasťami proteínu E. Preto sa EDIII aktívne používa pri návrhoch proteínových, nanočasticových a vektorových vakcín v nádeji, že sa dosiahne vysoko špecifická neutralizačná odpoveď s nižším rizikom ADE.

Na „zvýšenie“ imunogenicity takýchto bodových cieľov bez zbytočných prísad sa často používajú vírusom podobné častice (VLP). Napodobňujú veľkosť a geometriu vírusu, opakovane a pravidelne sa opakujú epitopy, dobre sa odvádzajú do lymfatických uzlín a účinne aktivujú B bunky. Platformy založené na bakteriofágoch (napríklad Qβ) umožňujú chemické pripojenie domén ako EDIII k povrchu „prázdnych“ kapsidov – výsledkom je kompaktný, bezpečný „ježko“ bez genetického materiálu, ktorý často funguje ako „samoadjuvant“. Tento prístup už má dlhú históriu v predklinických štúdiách a množstvo registrovaných VLP vakcín proti iným infekciám.

Prečo je to dôležité?

Zika zostáva hrozbou predovšetkým pre tehotné ženy: vírus infikuje placentu a prekurzorové bunky nervového systému plodu, čím zvyšuje riziko vrodeného Zika syndrómu s mikrocefáliou a ťažkými vývojovými poruchami; v semennej tekutine môže vírus pretrvávať mesiace, čo podporuje sexuálny prenos. Napriek rokom práce stále neexistujú žiadne licencované vakcíny; okrem toho musí byť každé riešenie čo najbezpečnejšie vzhľadom na známy problém ADE u príbuzných flavivírusov (napr. dengue). Nový kandidát rieši obe výzvy: zameriava sa na EDIII (typovo špecifickejší cieľ) a nevyžaduje externé adjuvanty, čo zjednodušuje formuláciu a potenciálne znižuje riziká.

Ako vakcína funguje (a prečo sa pozornosť zameriava na EDIII a VLP)

Konštrukcia je nanočastica v tvare „ježka“: ciele EDIII sú chemicky „prišité“ na ikosaedrickú Qβ štruktúru (≈27 nm) a výsledná guľa narastie na ≈47 nm – akurát pre „chuť“ imunitného systému. VLP opakovane a pravidelne opakujú epitopy, priamo aktivujú B bunky a sú ľahko „zachytené“ bunkami prezentujúcimi antigén, čo celkovo urýchľuje produkciu IgG a kvalitu sekundárnej odpovede. Samotná EDIII bola získaná v E. coli a zosieťovaná s VLP pomocou štandardných linkerov (SMPH/SATA) – bez vírusovej RNA a bez živých vírusov. Tento dizajn je imunogénny aj bezpečný.

Čo ukázali experimenty: imunogenicita a ochrana – krok za krokom

V sérii šiestich nezávislých experimentov autori testovali imunitnú odpoveď (divoký typ kmeňa C57BL/6) aj skutočnú ochranu počas infekcie (citlivý model G129 s deficitom interferónového receptora typu I). Režim pozostával z primárnej dávky + posilňovacej dávky po 21 dňoch; dávky 20 alebo 50 μg EDIII-QβVLP.

• Humorálna odpoveď. Po dvoch vakcináciách titre neutralizačných protilátok potlačili cytopatický účinok ZIKV u väčšiny myší pri riedení ≈1:80; samotný proteín EDIII bez „pristátia“ na VLP takéto protilátky nevytváral. Pomer IgG2b/IgG1 sa posunul smerom k Th1, čo je charakteristické pre antivírusový profil.
• Bunková odpoveď. V slezinách vakcinovaných zvierat sa zvýšila sekrécia IFN-γ a TNF-α, zvýšil sa podiel efektorových T buniek (CD38^high, CD62L^low) a zvýšila sa populácia CD4+ TNF-α+ / IL-2+ v neprítomnosti „alergénneho“ IL-4.
• Ochrana orgánov počas infekcie. Dva týždne po posilňovacej dávke boli myši G129 infikované 10^5 PFU brazílskeho kmeňa ZIKV. Kontrolná skupina vykazovala úbytok hmotnosti, vysoké titre vírusu v pečeni, obličkách, vaječníkoch a najmä v mozgu; histológia preukázala nekrózu a mikrohemorágie v mozgovej kôre a strednom mozgu. Vakcinované zvieratá si udržali svoju hmotnosť, hladiny vírusu v orgánoch boli sotva detekovateľné a mozog vyzeral ako mozog zdravých zvierat. U samcov vakcína zabránila atrofii semenníkov, pričom zachovala veľkosť, hmotnosť a normálnu architektúru semenných kanálikov.

Čím sa tento prístup líši od predchádzajúcich?

• Na zachytenie neutralizačných a typovo špecifických protilátok a zníženie zapojenia „krížových“ epitopov, ktoré by teoreticky mohli prispievať k ADE, sa zvolilo úzke zacielenie namiesto „celej obálky“ EDIII.
• Samoadjuvovaná platforma. Samotné Qβ-VLP fungujú „ako adjuvans“, čím eliminujú potrebu ďalších prísad – plus jednoduchá biotechnologická výroba (EDIII z E. coli, chemická konjugácia).
• Ochrana orgánov ako koncový bod. Autori sa zamerali nielen na titre, ale aj na funkčné výsledky – histológiu mozgu a semenníkov, ktorá je dôležitá najmä pre patogenézu Ziky.

Kde je opatrnosť?

Ide o predklinickú štúdiu na myšiach. Model G129 je precitlivený na vírus a nie je identický s ľuďmi; dávky a intervaly očkovania sú experimentálne. Neutralizačný titer ( CPE-VNT ~1:80 ) je dobrým vodítkom pre myši, ale nemožno ho priamo preniesť na predpovedanie ochrany u ľudí. Hoci je voľba EDIII určená na zníženie rizika ADE, v konečnom dôsledku o tejto otázke rozhodne až viacúrovňové predklinické testovanie (vrátane primátov) a klinické fázy.

Aký je ďalší logický krok pre autorov a regulačné orgány?

• Rozšíriť predklinické testy: testovať bezpečnosť/účinnosť na modeloch gravidity a primátov; spresniť dávkovanie a schému; testovať šírku kmeňov a trvanie ochrany.
• Porovnajte platformy: nahý EDIII, EDIII-VLPs, mRNA-EDIII, vektorové riešenia typu head-to-head pre neutralizáciu, odpoveď T-buniek a patológiu orgánov.
• Monitorovať dohľad: v kontexte sporadických ohnísk (India, Brazília) je prioritou pripravenosť fázy I u dospelých, po ktorej nasleduje starostlivé rozšírenie do zraniteľných skupín.

Stručný sprievodca: Čo sú VLP vakcíny a prečo sú obľúbené?

• Žiadny genóm – žiadne riziko replikácie. VLP napodobňujú tvar vírusu, ale vo vnútri sú prázdne.
• Viacnásobná „prehliadka“ epitopov. Opakovanie signálu zvyšuje spúšťanie B-buniek.
• Veľkosť je „vhodná“ pre lymfatický systém. Častice s veľkosťou ≈20 – 100 nm účinne vstupujú do lymfatických uzlín a stretávajú sa s T-folikulárnymi bunkami.
• Flexibilná chémia. Rôzne antigény je možné zavesiť na rovnaký „rámec“ – čo je výhodné pre vývoj platformy.

Kontext: Prečo sa preteky o vakcínu proti Zike ešte neskončili

Ani mimo veľkých epidémií Zika nezmizla: počet ľudí v rizikových zónach sa počíta v miliardách, prenášači Aedes rozširujú svoj areál šírenia, prenos je možný nielen komármi, ale aj vertikálne/sexuálne/krvnou cestou. Infekcia počas tehotenstva môže viesť k závažným vývojovým chybám – od mikrocefálie až po kognitívne poruchy – čo robí z očkovania problém reprodukčného zdravia.

Zdroj výskumu: Côrtes N. a kol. Vakcína na báze VLP chráni pred infekciou vírusom Zika a zabraňuje poškodeniu mozgu a semenníkov. npj Vaccines, 27. mája 2025 (zväzok 10, článok 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4