Vedci objavili nový imunosupresívny mechanizmus pri rakovine mozgu

Docent Filippo Veglia, PhD., a jeho tím z Wistar Institute objavili kľúčový mechanizmus, ktorým glioblastóm – závažná a často smrteľná rakovina mozgu – potláča imunitný systém, takže nádor môže rásť bez toho, aby ho odradila obranyschopnosť tela.

Ich objav bol publikovaný v článku „Glukózou riadená histónová laktácia podporuje imunosupresívnu aktivitu makrofágov odvodených z monocytov v glioblastóme“ v časopise Immunity.

„Naša štúdia ukazuje, že mechanizmy sebavzdelávania rakoviny, ak sú dostatočne pochopené, možno veľmi účinne využiť proti tejto chorobe,“ povedal Dr. Veglia.

„Teším sa na budúce štúdie mechanizmov imunosupresie sprostredkovanej metabolizmom pri glioblastóme a dúfam, že sa budeme naďalej učiť viac o tom, ako lepšie pochopiť a bojovať proti tejto rakovine.“

Doteraz sa len málo skúmalo, ako makrofágy a mikroglie odvodené z monocytov vytvárajú imunosupresívne nádorové mikroprostredie v glioblastóme.

Laboratórium Veglia skúmalo bunkové mechanizmy imunosupresie pri glioblastóme a zistilo, že s progresiou glioblastómu začínajú makrofágy odvodené z monocytov prevyšovať počet mikroglií, čo naznačuje, že prevaha makrofágov odvodených z monocytov v mikroprostredí nádoru je prospešná pre rakovinu z hľadiska úniku pred imunitným systémom.

V predklinických modeloch a u pacientov skutočne blokovali makrofágy odvodené z monocytov, ale nie mikroglie, aktivitu T buniek (imunitných buniek, ktoré zabíjajú nádorové bunky). Tím to potvrdil vyhodnotením predklinických modelov glioblastómu s umelo zníženým počtom makrofágov odvodených z monocytov.

Ako sa očakávalo, modely s menším počtom malígnych makrofágov v mikroprostredí nádoru vykazovali lepšie výsledky v porovnaní so štandardnými modelmi glioblastómu.

Glioblastóm predstavuje niečo vyše polovice všetkých malígnych nádorov, ktoré vznikajú v mozgu, a prognóza pre pacientov s touto chorobou je extrémne zlá: iba 25 % pacientov prežije prvý rok po stanovení diagnózy. Glioblastóm je nebezpečný nielen kvôli svojej lokalizácii v mozgu, ale aj kvôli imunosupresívnemu mikroprostrediu nádoru, ktoré robí glioblastóm odolným voči sľubným imunoterapiám.

Programovaním určitých imunitných buniek, ako sú makrofágy (makrofágy a mikroglie odvodené z monocytov), aby pracovali pre nádor, a nie proti nemu, si glioblastóm vytvára nádorové mikroprostredie, ktoré umožňuje rakovine agresívny rast a zároveň sa vyhýba protirakovinovým imunitným odpovediam.

Objasnenie mechanizmu

Po potvrdení úlohy makrofágov odvodených z monocytov sa Wegliovo laboratórium snažilo presne pochopiť, ako tieto imunitné bunky spojené s rakovinou fungujú proti imunitnému systému.

Sekvenovali makrofágy, aby zistili, či bunky majú nejaké abnormálne vzorce génovej expresie, ktoré by mohli naznačovať gény hrajúce úlohu v imunosupresii, a tiež skúmali metabolické vzorce makrofágov, aby zistili, či abnormálna génová expresia súvisí s metabolizmom.

Génová a metabolická analýza ich priviedla k metabolizmu glukózy. Séria testov ukázala, že makrofágy odvodené z monocytov so zvýšeným metabolizmom glukózy a expresiou GLUT1, hlavného transportéra glukózy, blokovali funkciu T-buniek uvoľňovaním interleukínu-10 (IL-10).

Tím preukázal, že glioblastóm narúša metabolizmus glukózy v týchto makrofágoch, čo spôsobuje ich imunosupresívnu aktivitu.

Laktylácia histónov a jej úloha

Výskumníci zistili, že kľúčom k imunosupresívnej aktivite makrofágov odvodených z monocytov súvisiacej s metabolizmom glukózy je proces nazývaný „laktylácia histónov“. Históny sú štrukturálne proteíny v genóme, ktoré hrajú kľúčovú úlohu v expresii génov, ako je IL-10, v určitých kontextoch.

Rýchlym metabolizmom glukózy produkujú makrofágy odvodené z monocytov laktát, vedľajší produkt metabolizmu glukózy. Históny sa môžu „laktylovať“ (t. j. laktát sa integruje do histónov) takým spôsobom, že organizácia histónov podporuje expresiu IL-10, ktorý produkujú makrofágy odvodené z monocytov na podporu rastu rakovinových buniek.

Riešenie problému

Ako však možno zastaviť imunosupresívnu aktivitu makrofágov odvodených z monocytov spojenú s metabolizmom glukózy? Dr. Veglia a jeho tím identifikovali možné riešenie: PERK, enzým, ktorý identifikovali ako regulátor metabolizmu glukózy a expresie GLUT1 v makrofágoch.

V predklinických modeloch glioblastómu zacielenie na PERK zhoršilo laktáciu histónov a imunosupresívnu aktivitu makrofágov a v kombinácii s imunoterapiou blokovalo progresiu glioblastómu a indukovalo dlhodobú imunitu, ktorá chránila mozog pred opätovným rastom nádoru, čo naznačuje, že zacielenie na os PERK-laktácia histónov môže byť schodnou stratégiou v boji proti tejto smrteľnej rakovine mozgu.