Vedci vytvorili "chameleónsku" zlúčeninu na liečbu rakoviny mozgu rezistentnej na lieky

Nová štúdia vedcov z Yaleovej univerzity opisuje, ako nová chemická zlúčenina útočí na mozgové nádory rezistentné voči liekom bez poškodenia zdravého okolitého tkaniva.

Štúdia publikovaná v časopise Journal of the American Chemical Society je dôležitým krokom vo vývoji takzvaných „chameleónových zlúčenín“, ktoré by sa mohli použiť v boji proti celému radu nebezpečných druhov rakoviny.

Gliómy sa vyvinú približne u 6,6 na 100 000 ľudí ročne a u 2,94 na 100 000 ľudí do 14 rokov. Okrem metastáz z iných druhov rakoviny, ktoré zasahujú centrálny nervový systém, gliómy predstavujú 26 % všetkých mozgových nádorov (primárne mozgové nádory) a 81 % všetkých malígnych mozgových nádorov.

Pacienti s glioblastómom boli desaťročia liečení liekom nazývaným temozolomid. Väčšina pacientov si však do jedného roka vyvinie rezistenciu na temozolomid. Päťročná miera prežitia pacientov s glioblastómom je menej ako 5 %.

V roku 2022 chemik z Yale Seth Herzon a radiačný onkológ Dr. Ranjit Bindra vyvinuli novú stratégiu na účinnejšiu liečbu glioblastómov. Vytvorili triedu protirakovinových molekúl nazývaných chameleónové zlúčeniny, ktoré využívajú defekt v proteíne na opravu DNA známom ako O6-metylguanín DNA metyltransferáza (MGMT).

Mnohým rakovinovým bunkám vrátane glioblastómov chýba proteín MGMT. Nové chameleónové zlúčeniny sú navrhnuté tak, aby poškodzovali DNA v nádorových bunkách, ktorým MGMT chýba.

Chameleónové zlúčeniny iniciujú poškodenie DNA ukladaním primárnych lézií na DNA, ktoré sa časom vyvinú do vysoko toxických sekundárnych lézií známych ako medzivláknové zosieťovania. MGMT chráni DNA zdravých tkanív opravou primárnych lézií skôr, ako sa môžu vyvinúť do smrteľných medzivláknových zosieťovaní.

V rámci svojej novej štúdie sa spoluautori Herzon a Bindra zamerali na svojho hlavného chameleóna KL-50.

„Na objasnenie molekulárneho základu našich predchádzajúcich pozorovaní, ako aj chemickej kinetiky, ktorá poskytuje jedinečnú selektivitu týchto zlúčenín, sme použili kombináciu štúdií syntetickej chémie a molekulárnej biológie,“ povedal Herzon, profesor chémie na Yale University a pôsobí ako Milton Harris. „Ukazujeme, že KL-50 je jedinečný v tom, že vytvára priečne väzby DNA iba v nádoroch s chybnou opravou DNA. Šetrí zdravé tkanivo.“

Zdroj: Časopis Americkej chemickej spoločnosti (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

To je významný rozdiel, zdôrazňujú vedci. Bolo navrhnutých množstvo ďalších protirakovinových zlúčenín, ktoré spúšťajú medzivláknové zosieťovanie, ale nie sú selektívne pre nádorové bunky, čo obmedzuje ich užitočnosť.

Vedci poznamenali, že tajomstvom úspechu KL-50 je jeho načasovanie. KL-50 vytvára medzivláknové zosieťovanie pomalšie ako iné zosieťovacie činidlá. Toto oneskorenie dáva zdravým bunkám dostatok času na to, aby pomocou MGMT zabránili tvorbe zosieťovania.

„Tento jedinečný profil naznačuje jeho potenciál pre liečbu glioblastómu rezistentného na lieky, čo je oblasť s veľkým neuspokojeným dopytom v klinickej praxi,“ povedal Bindra, profesor terapeutickej rádiológie na Lekárskej fakulte Yale, ktorého držiteľmi sú Harvey a Kate Cushing. Bindra je tiež vedeckým riaditeľom Centra pre nádory mozgu rodiny Chenevertovcov v nemocnici Smilo.

Herzon a Bindra uviedli, že ich štúdia zdôrazňuje dôležitosť zohľadnenia miery chemickej modifikácie DNA a biochemickej opravy DNA. Veria, že túto stratégiu môžu použiť na vývoj liečby iných druhov rakoviny, ktoré obsahujú špecifické defekty opravy DNA súvisiace s nádorom.