Vedci zistili príčinu a možnú liečbu zriedkavého autoimunitného ochorenia u Portoričanov

Vedci zapojení do objavu tvrdia, že zriedkavé autoimunitné ochorenie s ťažko vysloviteľným názvom môže postihovať ľudí portorického pôvodu prostredníctvom novo objavenej genetickej dráhy. Naznačujú, že toto zistenie by jedného dňa mohlo pomôcť s genetickým poradenstvom a liečbou tohto ochorenia.

Toto ochorenie sa nazýva autoimunitná polyendokrinopatia-kandidóza-ektodermálna dystrofia, ale lekári často používajú skratku APECED. Ľudia s týmto ochorením trpia závažnými autoimunitnými atakami na endokrinné žľazy, ale porucha zriedkavo ponechá nejaké tkanivo alebo orgán nedotknutý. Pacienti sú obzvlášť náchylní na infekcie spôsobené rôznymi druhmi Candidy, najbežnejšieho hubového patogénu na svete.

APECED sa považuje nielen za zriedkavé, ale aj potenciálne smrteľné ochorenie, ktoré je zvyčajne spôsobené takzvanými bialelickými mutáciami. To znamená, že mutácie sú prítomné v oboch kópiách génu AIRE, z ktorých jedna je zdedená od každého rodiča.

Štúdia 104 pacientov, ktorú vykonali vedci z Laboratória klinickej imunológie a mikrobiológie v Národnom inštitúte alergií a infekčných chorôb (NIAID) v Bethesde v Marylande, však identifikovala malú podskupinu 17 pacientov s predtým neznámym genetickým variantom, ktorý toto ochorenie spôsobuje. Z týchto 17 pacientov bolo 15 portorického pôvodu.

Objav nového genetického mechanizmu

„APECED je život ohrozujúce monogénne autoimunitné ochorenie,“ povedal Dr. Sebastian Ochoa, hlavný autor štúdie publikovanej v časopise Science Translational Medicine. Gén AIRE (z autoimunitného regulátora) je hlavným genetickým faktorom zodpovedným za toto ochorenie. Tím NIAID však objavil novú mutáciu, ktorá tento stav spôsobuje.

Mutácie v géne AIRE spúšťajú kaskádu negatívnych udalostí, z ktorých najzákernejšia je proliferácia hyperaktívnych T buniek. Tieto imunitné bunky, ktoré sa normálne tvoria v týmuse, z neho vychádzajú pripravené na deštruktívnu činnosť a napádajú tkanivá, žľazy a orgány.

Medzi príznaky APECED patria kožné vyrážky, vypadávanie vlasov, striedanie hnačky a zápchy, problémy s obličkami, Addisonova choroba (poškodenie nadobličiek), poškodenie zubnej skloviny a vysoký krvný tlak. Časté sú aj suché oči a keratitída, ktoré môžu bez liečby viesť k slepote.

V neskorších štádiách môže APECED viesť k zlyhaniu obličiek, sepse a spinocelulárnemu karcinómu úst a pažeráka. Toto ochorenie je pomerne zriedkavé a postihuje 1 zo 100 000 – 500 000 ľudí. Avšak medzi Fínmi, Sardínčanmi a iránskymi Židmi je riziko výrazne vyššie, a to 1 z 9 000 – 25 000.

---

Portorické spojenie a nový mechanizmus

U pacientov z Portorika tím objavil unikátny genetický variant v nekódujúcej RNA génu AIRE, pravdepodobne súvisiaci so „základným variantom“ prineseným na ostrov zo španielskej provincie Cádiz.

„Naše štúdie ukázali, že tento variant je hlavným mutačným variantom spôsobujúcim APECED u portorickej populácie,“ napísal Dr. Ochoa.

Vedci objavili kryptické miesto zostrihu v jednom z nekódujúcich intrónov génu AIRE. Toto miesto viedlo k zahrnutiu pseudoexónu – abnormálnej sekvencie, ktorá narúšala normálnu tvorbu mediátorovej RNA (mRNA) a viedla k vytvoreniu nefunkčného proteínu.

Potenciálna liečba

Pomocou antisense oligonukleotidu sa výskumníkom podarilo obnoviť normálny splicing a produkciu mRNA. Hoci je potrebný ďalší výskum, tento objav kladie základy pre vývoj terapeutického prístupu.

Záver

Výskum Ochoovho tímu poskytuje nové poznatky o genetike APECED, najmä u Portoričanov. Tieto zistenia by mohli zlepšiť genetické poradenstvo, diagnostiku a liečbu tohto zriedkavého, ale zničujúceho ochorenia.