Nová terapia spôsobuje stratu hmotnosti u myší zameraním sa na centrum chuti do jedla

Prelomový článok v Nature popisuje sľubnú novú terapiu obezity, ktorá vedie k väčšej strate hmotnosti u myší v porovnaní s existujúcimi liekmi. Tento prístup zahŕňa dodávanie molekúl do centra chuti do jedla a ovplyvňovanie neuroplasticity mozgu.

"Domnievam sa, že lieky dostupné na dnešnom trhu sú prvou generáciou liekov na chudnutie. Teraz sme vyvinuli nový typ lieku na chudnutie, ktorý ovplyvňuje plasticitu mozgu a zdá sa byť veľmi účinný."

Tvrdí to docent a vedúci skupiny Christoffer Clemmensen z Centra pre základný metabolický výskum Novo Nordisk Foundation na Kodanskej univerzite, ktorý je hlavným autorom novej štúdie publikovanej v prestížnom vedeckom časopise Nature.

V štúdii Christoffer Clemmensen a jeho kolegovia demonštrujú nové využitie hormónu na chudnutie GLP-1. GLP-1 možno použiť ako „trójskeho koňa“ na dodanie špecifickej molekuly do mozgu myší, kde úspešne ovplyvňuje plasticitu mozgu a vedie k strate hmotnosti.

"Účinok GLP-1 v kombinácii s týmito molekulami je veľmi silný. V niektorých prípadoch strácajú myši dvakrát toľko hmotnosti ako myši liečené samotným GLP-1," hovorí Clemmensen.

To znamená, že budúci pacienti by mohli dosiahnuť rovnaký účinok pri nižšej dávke. A čo viac, nový liek by sa mohol stať alternatívou pre tých, ktorí nereagujú dobre na existujúce lieky na chudnutie.

"Naše štúdie na myšiach ukazujú vedľajšie účinky podobné tým, ktoré pociťujú pacienti liečení súčasnými liekmi na chudnutie, vrátane nevoľnosti. Ale keďže je liek taký účinný, možno budeme schopní znížiť dávkovanie a tým znížiť niektoré vedľajšie účinky." v budúcnosti – aj keď ešte nevieme, ako budú ľudia na túto drogu reagovať,“ dodáva.

Testovanie nového lieku na chudnutie je stále v takzvanom predklinickom štádiu, ktoré je založené na štúdiách s bunkami a pokusnými zvieratami. Ďalším krokom sú klinické štúdie na ľuďoch.

"Už vieme, že lieky založené na GLP-1 môžu viesť k úbytku hmotnosti. Molekula, ktorú sme pripojili k GLP-1, ovplyvňuje takzvaný glutamátergický neurotransmiterový systém a v skutočnosti iné štúdie na ľuďoch naznačujú, že táto skupina zlúčenín má významný potenciál na zníženie hmotnosti je to, aký účinok dosiahneme, keď skombinujeme tieto dve zlúčeniny do jedného lieku,“ zdôrazňuje Clemmensen.

Liek musí prejsť tromi fázami klinických skúšok zahŕňajúcich ľudí. Podľa Clemmensena môže trvať osem rokov, kým bude liek dostupný na trhu.

Mozog chráni pred nadmernou telesnou hmotnosťou Clemmensen a jeho kolegovia sa začali zaujímať o molekuly, ktoré sa používajú na liečbu chronickej depresie a Alzheimerovej choroby.

Tieto molekuly blokujú proteínový receptor nazývaný NMDA receptor, ktorý hrá kľúčovú úlohu pri dlhodobých zmenách v konektivite mozgu a získal vedeckú pozornosť v oblasti učenia a pamäte. Lieky, ktoré sú zamerané na tieto receptory, posilňujú a/alebo oslabujú špecifické nervové spojenia.

"Táto rodina molekúl môže mať trvalé účinky na mozog. Štúdie ukázali, že aj relatívne zriedkavé liečby môžu viesť k trvalým zmenám v patológii mozgu. V našej práci tiež vidíme molekulárne podpisy neuroplasticity, ale v tomto prípade súvislosti s chudnutím,“ vysvetľuje.

Ľudské telo sa vyvinulo na ochranu určitej telesnej hmotnosti a tukovej hmoty. Z evolučného hľadiska to bolo pravdepodobne v náš prospech, pretože to znamenalo, že sme mohli prežiť obdobia nedostatku potravy. V súčasnosti nie je nedostatok potravín problémom vo veľkých častiach sveta, kde čoraz väčší počet obyvateľov trpí obezitou.

"V súčasnosti má viac ako miliarda ľudí na celom svete index telesnej hmotnosti 30 alebo viac. Preto je čoraz dôležitejšie vyvíjať lieky, ktoré pomôžu zvládnuť túto chorobu a pomôžu telu udržať si nižšiu hmotnosť. Venujeme veľa energie na túto tému v našom výskume,“ hovorí Clemmensen.

Trójsky kôň dodáva modulátory neuroplasticity do neurónov regulujúcich chuť do jedla Vieme, že lieky založené na črevnom hormóne GLP-1 účinne cielia na časť mozgu, ktorá je kľúčom k chudnutiu, teda na centrum kontroly chuti do jedla.

„Na bunkovej úrovni je na tomto novom lieku vzrušujúce to, že kombinuje GLP-1 a molekuly, ktoré blokujú receptor NMDA. GLP-1 používa ako trójskeho koňa na dodanie týchto malých molekúl výlučne do neurónov, Bez GLP-1 by molekuly zacielené na NMDA receptor ovplyvnili celý mozog, a preto by boli nešpecifické,“ hovorí postdoktor Jonas Petersen z Clemmensenovej skupiny, ktorý je prvým autorom štúdie a chemikom, ktorý tieto molekuly syntetizoval.

Nešpecifické lieky sú často spojené so závažnými vedľajšími účinkami, ako sa predtým pozorovalo pri liekoch na liečbu rôznych neurobiologických stavov.

"Mnohé poruchy mozgu sa ťažko liečia, pretože lieky musia prechádzať cez to, čo sa nazýva hematoencefalická bariéra. Zatiaľ čo veľké molekuly, ako sú peptidy a proteíny, majú zvyčajne problém s prístupom do mozgu, mnohé malé molekuly majú neobmedzený prístup do celého mozgu." Využili sme špecifický prístup GLP-1 k riadiacemu centru chuti do jedla v mozgu na dodanie jednej z týchto látok, ktoré by inak boli nešpecifické,“ hovorí Clemmensen a dodáva:

"V tejto štúdii sme sa zamerali na obezitu a chudnutie, ale v skutočnosti ide o úplne nový prístup k dodávaniu liekov do špecifických častí mozgu. Dúfam teda, že náš výskum môže pripraviť cestu k úplne novej triede liekov na liečbu týchto stavov.", ako sú neurodegeneratívne ochorenia alebo duševné poruchy.“