Zlepšenie mitochondrií zvráti akumuláciu bielkovín pri starnutí a Alzheimerovej chorobe

Už dlho je známe, že charakteristickým znakom Alzheimerovej choroby a väčšiny iných neurodegeneratívnych ochorení je tvorba nerozpustných proteínových agregátov v mozgu. Dokonca aj pri normálnom starnutí bez chorôb sa nerozpustné bielkoviny hromadia.

K dnešnému dňu prístupy k liečbe Alzheimerovej choroby nezohľadnili príspevok nerozpustnosti proteínov ako všeobecný jav, ale sústredili sa na jeden alebo dva nerozpustné proteíny. Nedávno výskumníci z Buck Institute dokončili systematickú štúdiu na červoch, ktorá vykresľuje komplexný obraz vzťahov medzi nerozpustnými proteínmi pri neurodegeneratívnych ochoreniach a starnutím. Okrem toho práca ukázala zásah, ktorý by mohol zvrátiť toxické účinky agregátov zlepšením mitochondriálneho zdravia.

"Naše zistenia naznačujú, že zacielenie na nerozpustné proteíny môže poskytnúť stratégiu prevencie a liečby rôznych chorôb súvisiacich s vekom," povedal Edward Anderton, Ph.D., postdoktorand v laboratóriu Gordona Lithgowa a jeden z prvých autorov štúdie publikovanej v r. časopis GeroScience.

"Naša štúdia ukazuje, ako udržiavanie zdravých mitochondrií môže bojovať proti agregácii bielkovín spojenej so starnutím aj Alzheimerovou chorobou," povedal Manish Chamoli, Ph.D., postdoktorand v laboratóriu Gordona Lithgowa a Julie Andersenovej a jeden z prví autori štúdie. „Zlepšením mitochondriálneho zdravia môžeme potenciálne spomaliť alebo zvrátiť tieto škodlivé účinky a ponúknuť nové spôsoby liečby starnutia a chorôb súvisiacich s vekom.“

Výsledky potvrdzujú gerontologickú hypotézu

Silné spojenie medzi nerozpustnými proteínmi, ktoré prispievajú k normálnemu starnutiu a chorobám, tiež podporuje širší obraz o tom, ako dochádza k starnutiu a súvisiacim ochoreniam.

"Tvrdili by sme, že táto práca podporuje gerontologickú hypotézu, že existuje spoločná cesta k Alzheimerovej chorobe aj samotnému starnutiu. Starnutie spôsobuje choroby, ale faktory, ktoré vedú k chorobe, sa vyskytujú veľmi skoro v živote," - povedal Gordon Lithgow, Ph.D., profesor Baca, viceprezident pre akademické záležitosti a hlavný autor štúdie.

Skutočnosť, že tím objavil jadrový nerozpustný proteóm obohatený o množstvo proteínov, o ktorých sa predtým neuvažovalo, vytvára nové ciele pre výskum, povedal Lithgow. "V niektorých ohľadoch to vyvoláva otázku, či by sme sa mali pozerať na to, ako vyzerá Alzheimerova choroba u veľmi mladých ľudí," povedal.

Okrem amyloidu a tau

Väčšina doterajších výskumov Alzheimerovej choroby sa zamerala na akumuláciu dvoch proteínov: amyloidu beta a tau. V týchto nerozpustných agregátoch sú však v skutočnosti tisíce ďalších proteínov, povedal Anderton a ich úloha pri Alzheimerovej chorobe nebola známa. Okrem toho ich laboratórium a ďalšie pozorovali, že počas normálneho procesu starnutia bez ochorenia dochádza aj k hromadeniu nerozpustných bielkovín. Tieto nerozpustné proteíny zo starých zvierat, keď sa zmiešajú s amyloidom beta in vitro, urýchľujú agregáciu amyloidu.

Tím si položil otázku, aká je súvislosť medzi hromadením agregátov Alzheimerovej choroby a starnutím bez choroby. Zamerali sa na amyloid beta a použili kmeň mikroskopického červa Caenorhabditis elegans, ktorý sa dlho používal pri výskume starnutia a ktorý bol geneticky modifikovaný tak, aby produkoval ľudský amyloidový proteín.

Anderton povedal, že tím mal podozrenie, že amyloid beta môže spôsobiť určitý stupeň nerozpustnosti v iných proteínoch. "Zistili sme, že amyloid beta spôsobuje masívnu nerozpustnosť, dokonca aj u veľmi mladých zvierat," povedal Anderton. Zistili, že existuje podskupina proteínov, ktoré sa zdajú byť veľmi citlivé na nerozpustnosť, či už v dôsledku pridania amyloidu beta alebo počas normálneho procesu starnutia. Túto zraniteľnú podmnožinu nazvali „nerozpustný proteóm v jadre.“

Tím tiež preukázal, že jadro nerozpustného proteómu je naplnené proteínmi, ktoré už boli spojené s rôznymi neurodegeneratívnymi ochoreniami okrem Alzheimerovej choroby, vrátane Parkinsonovej, Huntingtonovej a priónových chorôb.

"Naša štúdia naznačuje, že amyloid môže pôsobiť ako hnacia sila tejto normálnej agregácie súvisiacej s vekom," povedal Anderton. "Teraz máme jasný dôkaz, myslím si, že po prvý raz, že amyloid aj starnutie ovplyvňujú rovnaké proteíny podobným spôsobom. Je celkom možné, že sa jedná o začarovaný kruh, kde starnutie spôsobuje nerozpustnosť a amyloid beta tiež spôsobuje nerozpustnosť a len posilňujú každý iné."

Amyloidový proteín je pre červy vysoko toxický a tím chcel nájsť spôsob, ako túto toxicitu zvrátiť. "Pretože stovky mitochondriálnych proteínov sa stávajú nerozpustnými počas starnutia aj po expresii amyloidu beta, mysleli sme si, že ak by sme mohli zlepšiť kvalitu mitochondriálnych proteínov pomocou zlúčeniny, možno by sme mohli zvrátiť niektoré negatívne účinky amyloidu beta," povedal Anderton.. Presne to našli pomocou urolitínu A, prirodzeného metabolitu produkovaného v črevách, keď jeme maliny, vlašské orechy a granátové jablká, o ktorom je známe, že zlepšuje mitochondriálne funkcie: výrazne oddialil toxické účinky amyloidu beta.

"Z našich údajov jasne vyplývala dôležitosť mitochondrií," povedal Anderton. Jedným zo záverov, hovoria autori, je, že mitochondriálne zdravie je rozhodujúce pre celkové zdravie. "Mitochondrie majú silné spojenie so starnutím. Majú silné spojenie s amyloidom beta," povedal. "Myslím si, že naša štúdia je jednou z mála, ktorá ukazuje, že nerozpustnosť a agregácia týchto proteínov môže byť spojením medzi týmito dvoma procesmi."

"Pretože mitochondrie sú pre toto všetko také dôležité, jedným zo spôsobov, ako prelomiť cyklus poklesu, je nahradiť poškodené mitochondrie novými," povedal Lithgow. "Ako to urobiť? Musíte cvičiť a zdravo sa stravovať."