Identifikovaný proteín zodpovedný za genetické zápalové ochorenie

Tím výskumníkov pod vedením Dr. Hirotsugu Odu z CECAD Cluster of Excellence for Aging Research na Univerzite v Kolíne nad Rýnom objavil úlohu, ktorú zohráva špecifický proteínový komplex v niektorých formách imunitnej dysregulácie. Tento výsledok môže viesť k vývoju nových terapeutických prístupov zameraných na zníženie autoinflácie a „obnovu“ imunitného systému pacientov trpiacich genetickou dysfunkciou tohto proteínového komplexu.

Štúdia „Biallelic human SHARPIN loss of function indukuje autoinflamation and immunodeficiency“ bola publikovaná v Nature Immunology.

Lineárny komplex zostavovania ubikvitínu (LUBAC), zložený z proteínov HOIP, HOIL-1 a SHARPIN, je už dlho uznávaný pre svoju kľúčovú úlohu pri udržiavaní imunitnej homeostázy. Predchádzajúce štúdie na myšiach ukázali vážne následky straty SHARPIN, čo viedlo k závažnej dermatitíde v dôsledku nadmernej smrti kožných buniek. Špecifické dôsledky nedostatku SHARPIN na ľudské zdravie však doteraz zostali nejasné.

Výskumný tím po prvýkrát uvádza dvoch ľudí s deficitom SHARPIN, ktorí vykazujú symptómy autoinflácie a imunodeficiencie, ale neočakávane nevykazujú dermatologické problémy, ako je to pozorované u myší.

Po ďalšom skúmaní sa zistilo, že títo jedinci majú zhoršenú kanonickú odpoveď NF-KB, čo je dráha dôležitá pre imunitnú odpoveď. Tiež mali zvýšenú citlivosť na bunkovú smrť spôsobenú členmi superrodiny tumor nekrotizujúceho faktora (TNF). Liečba jedného z pacientov s deficitom SHARPIN anti-TNF terapiou, ktorá špecificky inhibuje TNF-indukovanú bunkovú smrť, viedla k úplnému vymiznutiu autoinflácie na bunkovej úrovni av klinickom obraze.

Výskum ukazuje, že nadmerná a nekontrolovaná bunková smrť hrá rozhodujúcu úlohu pri ľudských genetických zápalových ochoreniach. Odov tím pridal nedostatok SHARPINu ako nového člena skupiny genetických ľudských zápalových ochorení, ktoré navrhujú nazvať „vrodené chyby bunkovej smrti“.

Ochrana pred poruchami imunity Štúdia sa začala v laboratóriu Dr. Dana Kastnera v Národnom inštitúte zdravia (NIH) v Spojených štátoch. Tamojší vedci boli schopní pozorovať jedného pacienta s nevysvetliteľnými epizódami horúčky, artritídy, kolitídy a imunodeficiencie v detstve.

Po získaní informovaného súhlasu vykonali exómové sekvenovanie u pacienta a jeho rodiny a zistili, že pacient má rušivý genetický variant v géne SHARPIN, ktorý vedie k nedetegovateľným hladinám proteínu SHARPIN. Zistili tiež, že bunky pacientov vykazovali zvýšenú tendenciu zomrieť v kultivovaných bunkách aj v biopsiách pacientov.

Nedostatok SHARPINu u ľudí spôsobuje autozápal a glykogenózu pečene. Zdroj: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Tím tiež zistil, že vývoj lymfoidných zárodočných centier – špecializovaných mikroštruktúr v adenoidoch, ktoré sú kritické pre dozrievanie B buniek nášho imunitného systému, a tým aj produkciu protilátok – sa výrazne znížil v dôsledku zvýšenej smrti B buniek. Tieto výsledky vysvetľujú imunodeficienciu u pacientov a zdôrazňujú dôležitú úlohu LUBAC pri udržiavaní imunitnej homeostázy u ľudí.

"Naša štúdia zdôrazňuje zásadný význam LUBAC pri ochrane pred imunitnou dysreguláciou. Objasnením molekulárnych mechanizmov, ktoré sú základom nedostatku LUBAC, pripravujeme cestu pre nové terapeutické stratégie zamerané na obnovenie imunitnej homeostázy,“ povedala Oda, vedúca autorka štúdie.

Dodal: „Jeden z pacientov s nedostatkom lieku SHARPIN bol dlhé roky odkázaný na invalidný vozík, kým sme ho prvýkrát videli. Boleli ho členky a chodenie bolo príliš bolestivé. Genetická diagnóza nám umožnila zamerať sa na správnu molekulárnu dráhu, ktorá je základom jeho stavu."

Odkedy pacient začal dostávať anti-TNF liečbu, je takmer sedem rokov bez príznakov. „Ako klinický lekár a vedec som rád, že mám príležitosť prostredníctvom nášho výskumu pozitívne ovplyvniť život jedného pacienta,“ uzavrel Oda.